肝病

非酒精性脂肪性肝病相关慢性肾病研究进展

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2016-07-04
导读

          非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积,它是与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。

        非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积,它是与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。

        慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)是指肾小球滤过率(Glomerular filtration rate,GFR)持续降低或肾活检、尿检、肾脏成像检查出肾脏结构或功能异常的慢性疾病。CKD已成为21 世纪人类面临的主要公共健康问题之一,其具有高患病率、高死亡率、高医疗卫生支出等特点。CKD 患者的主要死亡原因是心血管疾病(Cardiovascular diseases,CVD),超过一半的CKD 患者在发展为终末期肾病之前已死于CVD。近年国外发现NAFLD 可增加患CKD的风险,现就NAFLD 和CKD 相关性研究进展进行简要综述。

1 NAFLD 患者患CKD风险提高

        NAFLD 可增加CKD 的患病风险主要表现在以下几个方面:

1.1 代谢综合征

        目前,大多数学者认为NAFLD 是代谢综合征(Metabolic syndrome,MS)在肝脏的表现,接近90%的NAFLD 患者有MS 的一个或多个特征,如肥胖、高血压、糖代谢紊乱。现已有大量证据证明MS 在CKD 的发病机制中起着重要作用。一个有574 个非糖尿病人的横断面研究中指出,与非MS 组相比,MS 组CKD 患病率更高并且GFR 水平更低。Ferraro PM指出MS 的特征数量直接与肾脏疾病有关,最近也有Meta 分析得到相似的结果,指出MS 可增加微量蛋白尿或蛋白尿的风险。

1.2 胰岛素抵抗

        胰岛素抵抗在NAFLD 的发病机制中起着不容忽视的作用已得到广泛认可,高达95%的NAFLD 患者有胰岛素抵抗。胰岛素可使游离脂肪发生酯化反应并使甘油三酯储存于脂肪组织中。当发生胰岛素抵抗时,游离脂肪酸会转移到非脂肪组织如肝脏,胰岛素抵抗及其导致的脂代谢紊乱参与了NAFLD 的发生发展,同时脂肪堆积的肝脏又对胰岛素产生了抵抗,从而形成了胰岛素和脂肪肝的恶性循环。NAFLD患者中胰岛素抵抗还会引起“保护性脂肪因子”(如脂联素)水平降低。脂联素可以抑制肝糖原异生和脂肪生成,因此脂联素水平降低可引起脂肪酸氧化和肝脏脂肪堆积增加。研究还证实氧化应激和细胞凋亡也参与了NAFLD 进展为NASH 的过程,与非NAFLD 患者相比,NAFLD患者还有各种血浆炎症因子水平和促凝因子水平升高。因此,血脂异常,炎症状态,氧化应激增加,和高凝状态都在NAFLD或NASH的发生发展中发挥着重要的作用。一项由4680 个成年人参与的心血管健康调查显示IR 与肾小球滤过率降低有关,提示CKD 的发病中IR 也发挥着作用。并且CKD 患者也会出现脂联素水平降低、氧化应激增加、促炎症因子水平降低还有高凝状态。

1.3 心血管疾病

        本文已提到MS与NAFLD 的关系,我们已经知道MS 的组成部分如中央性肥胖、2 型糖尿病、胰岛素抵抗、高血压以及血脂异常等都是CVD 的危险因素,研究已经指出NAFLD 可增加动脉硬化和CVD 的患病风险,NAFLD是CVD 发生的标志。超过一半的CKD病人在发展终末期肾病前已死于CVD,管理CKD 患者时消除CVD 的危险因素至关重要,因此NAFLD 和CKD 的关系也不容忽视。

        目前,国外已有不少研究证实NAFLD 可增加患CKD 的风险。在这些研究中发现患有NAFLD 的患者患CKD 的患病率约20~55%,而非NAFLD 的患者患CKD 的患病率约5~35%。研究中发现即使排除心血管代谢危险因素后,NAFLD 仍是CKD 的独立危险因素。国外有病例对照研究指出相比对照组,肝活检诊断的NAFLD 患者的eGFR 水平更低或有异常蛋白尿。但这些研究未指出是否NAFLD 的严重程度会影响CKD 的进展。

2 NAFLD 和CKD 相关的可能机制

        前面已经提到NAFLD患者可有多种患CKD 的危险因素,那就不难理解NAFLD 和CKD 这两者疾病是密切相关的,但连接这两个疾病的潜在机制还未被完全阐明。探究这两个疾病相关机制非常重要,不仅是因为它们的社会健康压力,还有发现CKD 新的发病机制并探索治疗方案的重要性。

        思考这两个疾病相关性的机制,有两个关键的问题需要解决。第一,NAFLD 和CKD 两者相关是否是由于共享心血管代谢危险因素的结果,还是因为NAFLD 就是发展CKD 的独立危险因素;第二,NASH 的炎症特点是否是一个肾毒性刺激。现就以下几方面阐述NAFLD 和CKD 相关的可能机制。

2.1 胰岛素抵抗

        NAFLD 和CKD 的关系可能起源于堆积的脂肪组织发生炎症,脂肪组织炎症是导致胰岛素抵抗的最初步骤。这些炎症途径主要聚集在两个细胞内转录因子信号途径,即NF-kB通路和JNK通路,而脂肪组织激活的JNK-1又参与了IR的发生。IR 可使脂肪组织甘油三酯水解,肝脏摄取自由脂肪酸增多,并且IR 可能是CKD 的一个重要致病因素。研究指出IR 引起的高胰岛素血症可通过多种途径直接导致肾脏损伤如高胰岛素血症可激活交感神经系统(SNS),血管内皮收缩,导致高血压,而我们知道高血压引起的肾小球血流动力学异常以及此过程血管损伤释放的转化生长因子β、纤溶酶原激活物抑制剂I等细胞因子可导致肾脏受损,因此在NAFLD 发病中起关键作用的IR 也可促进CKD 的发生发展。

2.2 炎症、氧化应激、高凝状态

        在NAFLD 二次打击中,由于活性氧、脂质过氧化产物增加,使NF-KB 通路激活,NF-kB 通路激活后可导致致多种炎症因子如纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1),白介素-6,C-反应蛋白,TNF-α,转化生长因子-β(TGF-β)等基因转录增加,导致全身炎症状态,可致肾脏损伤。相比非NAFLD 和NASH 的人,NAFLD 或NASH患者不仅有血浆炎症因子水平升高,还有促凝因子、氧化应激因子水平也显著升高。NAFLD 持续的炎症状态可引起凝血系统低水平的激活,而高凝状态可引起肾内凝血,导致肾功能下降。氧化应激是指游离原子团产生与清除失衡的一种状态,从而导致氧化产物的聚集。发生肝细胞脂肪变性时,在体内一系列活性因子的作用下,可产生大量活性氧簇(ROS),超过了抗氧化系统的清除能力,产生氧应激及大量过氧化产物并损伤蛋白及核酸,最终导致细胞损伤死亡。Vaziri ND的动物实验指出,患CKD 的小鼠较对照组有促炎症因子和活性氧分子如MCP-1、iNOS、COX-1、COX-2 等激活明显上调,并且在改善炎症和氧化应激后表现出肾损伤和肾功能得到改善,指虽然现在还未确定是哪一种慢性炎症和氧化应激引起肾脏损伤,推测可能是由于一系列有害因素如各种促炎症通路激活、粘附分子水平升高、诱导内皮功能障碍和氧化应激使一些细胞因子水平失衡导致CKD 和CKD 相关疾病的发生。由此看来NAFLD 可不仅仅只是CKD 的危险因素,该病可释放多种肾损因子,促进CKD 的发生发展。

2.3 胎球蛋白-A 和脂联素

        Ix JH全面回顾关于人类和动物的研究后提出脂联素和胎球蛋白-A 是连接肥胖相关CKD 和肥胖相关NAFLD 的重要介质。胎球蛋白-A 是一种由肝脏分泌的人血浆糖蛋白,最初研究方向是异位钙化抑制剂,近来发现它也促进了IR 的发展。胎球蛋白-A 能够抑制胰岛素受体自身磷酸化和其酪氨酸激酶的活性,从而导致产生胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病的发生。文章中提到胎球蛋白-A 也可抑制mRNA 转录脂联素,胎球蛋白水平升高和脂联素水平降低可能共同参与了IR 的发生。脂联素是由脂肪细胞分泌的一种蛋白质,它可以改善胰岛素敏感性,降低炎症介质对血管内皮细胞的损伤。尽管脂联素是由脂肪细胞分泌,但肥胖个体中脂联素的水平是降低的,故推断脂联素基因表达和分泌可能受到阻碍。脂联素最具特征的受体是AdipoR1 受体和AdipoR2 受体,前者是广泛表达,后者主要表达于肝脏中。有动物实验指出,肝脏这两种受体过度表达时胰岛素敏感性提高。在脂联素表达失效的小鼠中可出现肾小球足细胞融合以及蛋白尿,使用脂联素治疗后蛋白尿和足细胞结构可恢复正常。脂联素水平降低可使腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激活较少,AMPK是主要能量能量传感器之一,在肾脏中高度表达,参与了肾脏多种病理生理过程如离子运输、足细胞功能等,虽然AMPK 在CKD 发病机制中的作用还处于初步研究,但有动物实验指出抑制AMPK 可有肥胖相关肾病的表现如细胞肥大、基质积累以及系膜扩张等。与健康对照组相比,NAFLD 组有胎球蛋白-A 水平显著升高和脂联素水平显著降低。由此看来NAFLD 患者的胎球蛋白-A和脂联素循环水平的改变也可促进CKD的发生发展。以上阐述的机制仍有很多不明确的地方,NAFLD 相关CKD 的发病机制还需要投入大量的研究,以及该病中肾脏的病理学形态也是我们以后努力的方向。

3 问题与展望

        NAFLD 的患病率越来越高,已经成为西方最常见的慢性肝脏疾病。目前,已有大量证据指出NAFLD患者有许多发展CKD 的危险因素,且在糖尿病和非糖尿病人中NAFLD 都与CKD 的患病率升高有关。现在还不确定这些发现的合理性,从目前的得到的数据看这两个疾病有明显的时间一致性、特异性、以及生物学合理性,这些都是因果关系建立的标准,但目前这方面的研究太少,方法也不够严格,还需要众多研究者的努力。总的来说,从这些研究可看出NAFLD 或NASH可通过释放各种炎症、活性氧分子以及胰岛素抵抗等促进CKD的发生发展,该过程的具体机制还有待进一步研究阐明。另外还需要探讨是否改善NAFLD 后可阻止或改善CKD的发生或发展,以及NAFLD 的预后在CKD 危险分层中的重要性。

        这些发现的意义在于提醒临床医生,遇到诊断患有NAFLD 的患者时应考虑可能有多种发展CKD 的危险因素,需评估患者患CKD 的风险,早期改善CKD 发生发展风险因素。并且在治疗NAFLD 时,不仅需要评估多种危险因素综合治疗还需要监测心血管、肾脏、肝脏的并发症。

        NAFLD 和CKD 的治疗措施应该是类似的,都旨在改善胰岛素抵抗和心血管危险因素。目前,治疗NAFLD 的建议是通过节食和锻炼减重,还有通过一些治疗改善代谢综合征,如减肥手术改善肥胖、胰岛素增敏剂、治疗高血压的药物。虽让大量证据指出降脂药(如他汀类)治疗NAFLD 是安全的,但仍没有令人信服的证据证明该类药有利于NAFLD 的治疗。就此看来NAFLD 和CKD 相关性的机制以及以上治疗措施对NAFLD 相关CKD 的治疗效果都是临床医生未来努力的方向,相信随着这两者疾病相关性研究的不断深入,NAFLD 和CKD 将会有更全面的管理系统和治疗方案。

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