肝病

什么药最伤肝?

作者:蓝熊 来源:医学界临床药学频道 日期:2017-01-09
导读

          药物性肝损伤(DILI)是药物所致的肝脏损伤,虽不常见,却常常一剑封喉。什么是DILI?哪些药物可以导致DILI?面对DILI,我们能做什么?

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        药物性肝损伤(DILI)是药物所致的肝脏损伤,虽不常见,却常常一剑封喉。什么是DILI?哪些药物可以导致DILI?面对DILI,我们能做什么?

        一

        什么是DILI?

        DILI是药物引起的与其他因素无关的肝损伤。处方药、非处方药、草药可以引起DILI。保健品不是药,和DILI没有半毛钱关系?NO,保健品一样可以导致肝损伤,而且在DILI中占据越来越重要的位置。在美国,抗生素和抗癫痫药是引起DILI的最常见的药物,草药和膳食补充剂所致DILI也逐渐增多。

        DILI分两种:固有型和特异质型。固有型DILI就是由于药物本身或其代谢产物直接引起的肝损伤,剂量越大,肝损伤越重,如对乙酰氨基酚;特异质型DILI呢,就是别人用了啥事儿没有,个别体质比较特殊(特异质)的人用了之后会发生的肝损伤,和药物剂量没有太大关系,表现也多种多样。

        DILI的发生率很难确定,因为药物上市前的临床实验对于特异质型DILI发生率而言还是太少了,可信度不高。据估计,每10000-100000药物暴露人次中约有10-15人出现DILI,而且随着草药和膳食补充剂的广泛使用,DILI发生率会只增不减。一项研究中发现,美国一年中发生的2000例急性肝损伤中,药物所致者>50%,其中扑热息痛所致者占37%,特异质型药物不良反应所致者占13%。

        二

        DILI发生机制

        目前DILI发生机制尚不明确,有以下几种说法:药物直接损伤肝脏结构和功能;药物代谢产物改变肝细胞结构和功能;有活性的药物代谢产物和肝脏蛋白质结合后产生抗原,被人体的免疫系统攻击,引起全身性高敏反应,损伤肝脏。

        三

        DILI危险因素

        患者因素、环境因素、药物相关因素都和DILI发病相关。DILI虽然并不多见,但是不注意规避致病因素的话会将患者置于危险境地。DILI的危险因素可以分为以下几类:

        ✦患者因素-遗传、年龄(年长或年幼)、性别(女性)、种族、怀孕、营养不良、肠道微生物、激素水平、肥胖、糖尿病、合并存在肝脏疾病或HIV且有治疗指征(如丙型肝炎)。

        ✦环境因素-吸烟、酗酒、感染或炎性发作。

        ✦药物相关因素-每日用量(>50mg/d)、代谢(体内药物分布越广,风险越高)、等级效应和交叉敏感性(如解痉药)、药物相互作用或多重用药。

        ✦其他:①用量大、亲油性高的药物更容易导致DILI;②自身免疫性肝炎常见于需肝脏广泛代谢的药物;③DILI中90%的急性肝衰竭发生于日药量≥50mg的患者;④与经CYP3A或CYP2D6代谢的药物相比,经CYP2C9或CYP2C19代谢的药物更容易发生DILI。

        四

        哪些药物和DILI相关?

        60%以上的DILI是由抗生素和抗癫痫药引起的,其他药物也可以导致DILI。美国胃肠病学会在特异质型DILI临床指南中给出了常见DILI相关药物及其所致肝损伤类型

        五

        草药和膳食补充剂所致肝损伤

        近年,草药和膳食补充剂所致DILI嗖嗖上涨。根据一项DILI相关的研究,这个数值从2004年的7%一路狂飙到了2013年的20%。在大美帝国,最常导致DILI的草药和膳食补充剂是塑形剂和减肥剂。塑形补充剂可以导致健康的年轻女性出现持续性黄疸,但不会致死;非塑形补充剂则可以导致中年妇女出现肝细胞性肝损伤,有13%的可能甚至导致死亡或需要肝移植。

        不管是处方药还是非处方药,成分都是已知的。但草药和膳食补充剂的特点就是含有多种多样的物质,具体成分并不可知;另外,服用草药和膳食补充剂者也通常会对HDS所致DILI缺乏重视,导致这种DILI很难被发现。HDS中DILI激发试验呈阳性的物质有绿茶提取物、番泻叶苷、积雪草、白屈菜等。

        六

        DILI因果关系评估

        诊断DILI需要排除其他因素导致的肝损伤,包括:病毒性肝炎(甲肝、乙肝、丙肝、戊肝)、肝脏其他病毒感染(如巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒感染)、自身免疫性肝炎、坏死性肝损伤、布加综合征、Wilson病(铜代谢异常的常染色体隐性遗传病)。

        怀疑DILI时应该详细询问用药史(包括处方药、非处方药、草药和膳食补充剂),必要时进行实验室检查、肝胆成像、肝穿刺。ALT并不能作为判断疾病严重程度的指标,而需要结合肝功能异常表现。持续的药物暴露很可能会使得肝脏对药物产生适应和耐受,转氨酶逐渐正常、稳定。

        需要注意的是,同一种药物所引起的肝损伤类型和临床表现也会出现差异;肝穿刺活检不应作为常规检查,因其并不能明确诊断DILI;万不得已时才行可疑肝毒性药物激发试验,因为再次暴露于DILI药物后所发生的损伤会更迅速也更严重,甚至是致死性的。

        以下生化指标异常中出现任意一项即可能与DILI相关:

        ✦ALT≥正常上限5倍

        ✦ALP≥正常上限2倍

        ✦ALT≥正常上限3倍且胆红素水平>正常上限2倍

        R值可以用来判断肝损伤类型(R= ALT/ULN÷ALP/ULN):

        ✦R≥5 →提示肝细胞性肝损伤

        ✦R<2 →提示胆汁淤积性肝损伤

        ✦2

        在评估药物和DILI的因果关系时,有必要详细了解“药物摄入↔肝功能指标异常”时间关系进行对比。大多数DILI出现于使用某种药物后的6个月之内。特异质型DILI的评估量表如RUCAM、M&V scale可在LiverTox网站下载,推荐使用前者即CIOMS/RUCAM量表进行“药物↔肝损伤”评估。

        七

        DILI治疗

        处理DILI最关键的是尽快撤致病药物,以免病情进展发生急性肝衰竭。

        糖皮质激素可使酒精性肝炎和自身免疫性肝炎患者获益,但是否可使DILI患者获益,目前还有相关研究支持。但是,“撤药+糖皮质激素”是被推荐用于治疗药物所致的自身免疫样肝炎的;此外,撤药后6-8周实验室指标仍异常者也可以考虑使用糖皮质激素,尤其适用于DILI患者对致病药物发生免疫时。

        N-乙酰半胱氨酸可以解救对乙酰氨基酚中毒,是否适用于非对乙酰氨基酚相关DILI尚有争议。美国胃肠病学会的临床指南建议成人早期急性肝衰竭可以考虑使用N-乙酰半胱氨酸,但不推荐严重DILI的儿童使用,因为N-乙酰半胱氨酸可以降低非对乙酰氨基酚所致急性肝衰竭生存率。但是FDA并未批准N-乙酰半胱氨酸治疗非对乙酰氨基酚相关DILI。

        熊去氧胆酸常用于治疗胆汁淤积性DILI,但是并没有足够的证据支持。肉毒碱可用于治疗丙戊酸导致的肝损伤。天然药如水飞蓟素、白藜芦醇、姜黄素、银杏可能具有保肝作用,也需要更多研究支持。血浆置换、分子吸附剂回流系统、血浆成分分离和吸附被用于治疗急性肝衰竭。

        八

        DILI预后

        Hy定律可用于评估暴露于肝毒性药物之后发展为急性肝衰竭的可能性。根据Hy定律,临床试验中每10个肝细胞性肝损伤继发黄疸的患者中,就有1个患者会发展成为包括凝血障碍或肝性脑病的急性肝衰竭。

        DILI预后和DILI的类型相关。和特异质型DILI相比,对乙酰氨基酚所致DILI预后较好,而且有自限性,肝细胞再生较快;特异质DILI中急性肝细胞性DILI是最常见的类型,约占90%,有10-50%死亡率;特异质型DILI患者若不进行肝移植,死亡率可高达60%-80%。和肝细胞性DILI相比,胆汁淤积性DILI病情恢复需要更长时间;前者ALT会在30-60天内显著下降,而后者ALP、胆红素在180天时才可能出现显著下降。

        慢性DILI发生率逐渐升高,占急性DILI的15%-20%。其中抗生素(如阿莫西林-克拉维酸、复方新诺明、阿奇霉素)所致DILI多可发展为慢性DILI。发展为慢性DILI的危险因素包括:胆汁淤积性DILI、年龄≤65岁、末次药物暴露后潜伏期>365天。

        西班牙南部的肝毒性登记系统显示5.7%的特异质型DILI会发展为慢性肝损伤,其慢性DILI判断标准是:肝细胞性DILI撤药后3月或胆汁淤积性/混合型DILI撤药后6月仍存在生化指标异常。在所有DILI相关药物中,心血管药物和中枢神经系统药物分别占9.8%和13%;但在慢性DILI相关药物中,心血管药物和中枢神经系统药物所占比例分别高达28.5%和25%。

        所以对于可能发生过DILI的患者,一定要提高警惕,详细询问用药史。一旦DILI确诊,应至少随访6个月,以免遗漏急性DILI进展为慢性。

        参考文献

        https://www.uspharmacist.com/article/druginduced-liver-injury-an-overview;

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