整形外科

口腔颌面软组织损伤的再生修复策略

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-04-24
导读

          目前,器官移植是大部分器官损伤或衰竭后的主要治疗方法。然而,器官移植面临器官短缺、免疫排斥等诸多问题。近年来,随着生物学、材料学、组织工程学等领域的快速发展,组织工程和再生医学成为医学研究与治疗中最活跃的领域之一,为组织损伤和器官衰竭的患者提供了新的治疗策略。

关键字:  再生修复 

        目前,器官移植是大部分器官损伤或衰竭后的主要治疗方法。然而,器官移植面临器官短缺、免疫排斥等诸多问题。近年来,随着生物学、材料学、组织工程学等领域的快速发展,组织工程和再生医学成为医学研究与治疗中最活跃的领域之一,为组织损伤和器官衰竭的患者提供了新的治疗策略。

        人类的口腔颌面部在发声、咀嚼、美学、呼吸、面部表情等功能中具有重要作用。然而,高使用率及高暴露率使得口腔颌面部很容易受到外伤、感染等因素的影响。此外,先天性疾病、自身免疫性疾病以及肿瘤等在口腔颌面部也较常见。颌面软组织解剖结构及成分复杂,并与唾液相接触,外伤、感染、肿瘤等造成的颌面软组织缺损,极大地影响了患者的生理功能,降低了患者的生活质量,也增加了社会的经济负担。

        现有临床修复方法以自体软组织移植修复为主,会导致二次创伤且不利于塑形,而且不能很好地恢复原有功能。近年来,组织工程和再生医学在颌面硬组织构建中取得了一系列研究进展,并且开展了相应的临床前和临床硬组织再生实验。但是,颌面软组织再生领域的研究尚处于起始阶段,应用组织工程和再生医学技术,以期重建口腔颌面部软组织形态和结构,实现具有功能的颌面部软组织再生,将成为未来治疗颌面部软组织缺损的有效策略。口腔颌面软组织再生领域的发展依托于组织工程的三要素,主要包括种子细胞、生长因子和生物材料,以及上述组织工程的构建策略。本文首先简述了口腔颌面软组织再生中应用的种子细胞、生长因子和生物材料,然后探讨了颌面部软组织的再生策略,最后分析了目前面临的主要挑战和问题,以及实现临床口腔颌面部软组织再生的前景。

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        1.1种子细胞

        种子细胞是组织工程实现组织和器官再生的基础,软组织再生中使用的种子细胞包括分化成熟的成体细胞和具有分化潜能的干细胞两大类。其中干细胞具有自我更新和多向分化潜能,是组织工程和再生医学的主要种子细胞类型。干细胞主要可以分为3大类:胚胎干细胞、成体干细胞和诱导多能干细胞。胚胎干细胞具有最高的分化潜能,但来源和伦理问题极大地限制了其应用;诱导多能干细胞不需从人体获取细胞,但安全性问题和分化方向控制问题是其实现临床应用面临的挑战;成体干细胞取材相对广泛,具有一定的分化潜能,是目前最具潜力的种子细胞。间充质干细胞,存在于全身结缔组织和器官间质中,不仅可分化为中胚层的骨、软骨、肌肉、脂肪等,还可以跨胚层诱导分化,且易于获取并能在体外扩增,目前广泛用于组织工程研究。

        1.2生长因子

        生长因子可以调节细胞的增殖、迁移、分化和细胞间、细胞与环境间的信号转导,在组织发育和再生中具有重要作用。近年来研究表明,除了传统上应用的生长因子(如成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等)外,microRNA等也广泛参与细胞的生长、分化和细胞间信号转导,可以应用于组织再生。外泌体(exosome)是细胞分泌的微囊泡,含有核酸、蛋白等多种细胞内成分,参与多种生理功能,相对于单一生长因子而言,具有更复杂的生理功能,可以更有效地发挥促进愈合和再生的作用。组织工程和再生医学研究利用生长因子促进种子细胞之间、种子细胞和微环境间的信息传递,从而引导其增殖和分化为特定的细胞类型并促进细胞发挥相应的功能,最终促进组织再生。

        1.3生物支架

        生物支架材料为细胞、细胞因子提供三维支架,是组织再生和器官重建的重要部分。目前,组织工程和再生医学中构建生物支架使用的材料主要可分为两大类:天然支架材料和人工合成支架材料。近年来,应用物理、化学或酶学方法将异体或异种组织进行脱细胞处理,将可能引起排斥反应的相关抗原去除,保留细胞外基质的三维空间结构及一些对细胞分化有重要作用的生长因子,如此制备的脱细胞基质具有良好的组织相容性和生物机械性能,同时有利于细胞的黏附和生长,在组织再生领域具有良好的应用前景。海洋生物材料也开始受到越来越多的关注,大量具有高生物相容性的生物材料可以从海产品中获得,如从水母中分离出胶原。

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        总体而言,实现组织再生主要有3种策略:细胞移植、体内诱导和体外人工组织构建。

        2.1细胞移植

        细胞移植不仅可以通过增殖分化替代损伤部位缺失的细胞,更重要的是可以通过细胞自身或基因工程修饰使这些细胞分泌某些重要的细胞因子,改善体内微环境,促进机体自身细胞的增殖分化,从而实现再生。实现这一策略的前提是将移植细胞在体外或体内诱导为所需的细胞类型,并引导其定位到损伤部位相应的区域。目前细胞移植应用的主要细胞类型是成体干细胞,其中间充质干细胞的研究最为深入。但是,虽然基础研究中细胞移植在多种组织损伤和疾病的治疗中取得了可喜的成果,如何实现细胞向特定部位的定植及如何诱导细胞在体内发挥特定的功能仍然是细胞移植面临的挑战。

        2.2体内诱导

        外源性细胞移植后可分泌多种因子,影响宿主细胞的增殖、分化和生理功能,并能改善机体的系统和局部环境。但是外源性细胞移植可能存在伦理争议、免疫排斥等问题。体内诱导是通过将细胞分泌的因子或其他成分单独或与生物支架材料复合后运送到损伤区域,诱导体内组织再生。这一策略可以避免细胞移植可能带来的伦理学和安全性问题,且过程更易实现。目前,多种生长因子已被证实具有促进损伤修复,减少瘢痕形成以及促血管形成和抗炎等作用,但是要实现组织再生,如何时序性联合应用多种生长因子,使其在特定部位和特定时间发挥相应的功能是研究人员须进一步解决的问题。

        2.3体外人工组织构建

        细胞移植和体内诱导主要是解决局部小面积组织缺损问题,而对于较大面积的组织缺损甚至器官替换,构建组织工程化组织或器官是更为合适的策略。体外人工组织构建是依托于模拟解剖结构的支架材料,植入种子细胞,加入生长因子,在体外构建具有生理结构和功能的组织或器官,再移植入体内发挥功能。目前,已经构建了多种人工组织,并开发了一系列组织工程产品,其中最成熟的是组织工程皮肤技术。第四军医大学组织工程研发中心团队率先在我国开展双层组织工程皮肤构建技术研究,成功研制出世界第二款、我国第一款也是目前惟一一款含活细胞的双层组织工程皮肤产品,于2007年获国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于临床。但是,目前的组织工程皮肤仍然缺乏毛囊、神经等结构,并不能用于永久替代自体皮肤。国外LifeCell公司尝试采用组织工程皮肤制造技术,开发了口腔黏膜修复材料。

        目前人工组织构建中采用的脱细胞基质材料可为细胞增殖和分化提供支架微环境,诱导软组织再生并实现血管化。但是,单纯的脱细胞基质材料诱导再生能力有限,并且在体内会很快降解,尚不能形成颌面部大面积软组织或器官。因此,如何开发具有高诱导性能和血管形成能力的生物材料,以及如何应用种子细胞及细胞因子是实现体外人工组织构建的关键瓶颈问题。

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        随着组织工程和再生医学领域的快速发展,以组织再生为核心的治疗手段将成为未来口腔颌面部疾病的主要治疗策略。然而,目前的组织器官修复还只是停留在瘢痕愈合和结构替代的解剖修复层面,离真正的组织再生相距甚远。口腔颌面部软组织具有复杂的解剖结构和多种组成成分,且个体差异性很大,因此亟待解决以下问题:(1)如何提高组织再生诱导性能,控制种子细胞向不同方向分化,再生出不同的组织成分;(2)如何制备个性化的生物材料,实现具有生理功能和个体特异性的组织再生;(3)如何解决大块支架材料的血管化问题,保证再生出的颌面部软组织可以在体内存活并发挥功能。综上所述,要实现口腔颌面软组织再生,需要口腔科医生、细胞生物学家、生物医学工程师和材料学家等的共同努力。

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