肝病

非病毒性严重肝病的病因治疗研究新进展

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-05-12
导读

          严重肝病系因各种原因所致的肝功能严重障碍,其病因很多,慢性发病者有病毒性肝炎,如HBV或HCV相关肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病等,急性发病者有病毒性肝炎、毒物性肝损伤、药物性肝损伤、妊娠急性脂肪肝等。

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        严重肝病系因各种原因所致的肝功能严重障碍,其病因很多,慢性发病者有病毒性肝炎,如HBV或HCV相关肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病等,急性发病者有病毒性肝炎、毒物性肝损伤、药物性肝损伤、妊娠急性脂肪肝等。

        在我国,严重肝病主要由慢性乙型病毒性肝炎所致肝硬化/肝衰竭引起,但近年酒精性肝病、自身免疫性肝病等有上升趋势。严重肝病由于肝功能严重受损,病情进展迅速,如不及时治疗,常因并发肝性脑病、肝肾综合征、凝血功能障碍、上消化道大出血及严重继发感染等而死亡。因此,临床上严重肝病应进行积极的全身支持治疗,并针对并发症进行合理治疗,以挽救生命为当务之急。同时,本着治疗求本的原则,亦应重视病因治疗,现就非病毒性严重肝病的病因治疗研究新进展及新认识进行阐述。

1 酒精性肝病(ALD)的病因治疗新认识

        ALD系因长期大量饮酒所致,初期通常表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎(AH)、酒精性肝纤维化(AHF)及酒精性肝硬化(AC);严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝衰竭。ALD患者的年病死率较高,高于丙型肝炎患者。

        对于ALD患者来说,积极戒酒、营养支持、对症处理相应并发症,可为酒精性肝衰竭患者后续治疗赢得时间。多数研究表明,重症ALD患者从肾上腺皮质激素(简称激素)治疗中获益有限,然而因激素治疗发生败血症和胃肠道出血的风险较高而受限,合并感染被认为是激素的禁忌证。激素应用于患者的治疗,有利于改善病死率,但应合理评估病情程度、把握应用指征及个体化治疗。

        我国指南关于ALD严重程度及存活率主要提出了三种方法:Child-Pugh评分系统、Maddery判别函数(DF)和MELD分级。Maddery判别函数被用于分析患者病情的严重程度,Maddery判别函数即为MDF=4.6×PT(s)差值+T.Bil(mg/d1)。患者的得分≥32时,死亡风险程度最高。尤其在既有肝性脑病且DF分值升高的患者风险最高。虽然32阈值已转换成一个明确的分层,一旦患者超过这一门槛,死亡风险增高,但这并不是一定的。还有MELD>11也被用于作为患者预后差的指标。因此,对于ALD患者来说,除了常规药物治疗,如抗炎保肝类药物等外,激素治疗是其一大亮点。目前,关于激素治疗ALD的临床试验很多,但尚无统一的标准,随机和盲法的原则也掌握得不是很恰当。当前国内外指南均推荐:如果患者的MDF评分≥32,且无消化道出血和感染症状,可考虑应用激素,出现肝性脑病者更支持使用激素。欧美指南提出,激素治疗7 d后应用Lille评分确定治疗应答情况,如果Lille评分大于0.45,表明患者对激素的反应较差,建议停用,并提出尽早发现激素无应答者对于确定停药和防止不必要的治疗非常重要。

        对于激素应答不佳者,可尽早转换为己酮可可碱(PTX)治疗,PTX已被国内外指南推荐为激素治疗禁忌时(尤其是伴有肝肾综合征时)的一线治疗药物,因其具有抗氧化和抗TNF的特性,在ALD患者中进行了评估。近日,一项研究系统回顾了使用PTX治疗重症ALD的证据,在预防严重肝肾综合征方面,PTX优于安慰剂,因此当激素禁止使用时,PTX可有效治疗重症酒精性肝炎。然而,多个试验未能显示PTX与激素两者的确定性优势。而另一项研究结果显示,与单独激素治疗相比,激素联合PTX治疗并不能有效改善肝功能和生存率。现综合国内外有关ALD治疗流程及其路线图,

        新近有学者对ALD患者肝组织中各种介质的表达/激活进行研究,发现一些ALD存在的潜在治疗靶点,这些发现与疾病严重程度和患者预后密切相关。近年来对ALD发病机制的进一步研究为ALD的治疗开辟了新的途径(表1)。肠道菌群的改变及其相关内毒素血症在酒精性肝病的发病中起着重要作用。益生菌近年来成为一个比较热门的话题,它通过改善肠道菌群的生态平衡,减少肠道来源的微生物脂多糖(LPS),从而恢复/重建肠道正常菌群。一项研究分析了益生菌对酒精性肝炎治疗效果,结果表明ALD患者口服益生菌有助于肠道菌群的恢复/重建和LPS的改善。此外,禁酒对ALD的治疗很重要。而免疫调节治疗如白细胞介素-22(IL-22)具有抗凋亡、抗脂质化,促进增殖和抗菌活性作用,且不良反应小,可克服激素导致感染的风险,单药或联合激素治疗可能成为具有前景的治疗ALD药物,但目前未见临床应用的研究结果,故仍尚需进一步临床研究。根据最近的一项研究数据,标准内科治疗(SMT)加粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗的重症酒精性肝炎患者的存活率较未接受治疗的患者高,与只接受SMT的患者相比,G-CSF治疗在动员重症酒精性肝炎患者造血干细胞、改善肝功能和3个月存活率方面是安全和有效的。目前有关抗氧化治疗、分子吸附剂再循环系统、粒细胞分离技术等的应用,还需要进一步的临床研究。治疗ALD的药物种类很多,各有一定的治疗效果,但迄今为止仍没有一种特效药物;对于严重ALD、预后较差、药物治疗无应答的患者,早期行肝移植可能提高患者的存活率。因此,治疗ALD的新方法应具有有效性、安全性及选择性,新药应具有分子靶标特异性。

2 自身免疫性肝炎(AIH)的病因治疗新认识

        AIH是由于患者肝脏本身的免疫耐受性减退,不能识别自身肝组织(抗原)成分而产生自身免疫反应,即通过"误伤自我"所致的一种非自限性肝炎。汇管区大量浆细胞浸润并向周围肝实质侵入形成界板性炎症及玫瑰花型肝细胞是其典型病理组织学特征。此病多见于女性(男女比例约为1∶3.6),任何年龄均可发病,其表现与病毒性肝炎极为相似,多呈缓慢发病,约占70%,少数可呈急性发病,约占30%。如不及时治疗易发展成为肝硬化,免疫抑制剂对其有较好疗效。

        AIH很难预防,但却不难控制,及早发现和及时治疗极为重要。因此,对原因不明的肝炎患者及时检查可溶性肝抗原(抗-SLA)、自身抗体等免疫学指标(包括ANA、SMA、抗F-Actin、抗-LKM1或抗-LC1)等将有助于疾病的诊断。

        根据美国肝病研究学会(AASLD)最新发布的修订指南推荐,对于AIH引起的肝功能异常,以下情况为AIH患者开始治疗的绝对适应证:ALT、AST>10×正常值上限(ULN);ALT、AST>5×ULN且丙种球蛋白>2×ULN;肝活检提示桥接坏死或多小叶性肝坏死。当患者未达上述指标时,治疗应个体化,并在充分权衡治疗利弊后进行。由于免疫抑制剂仅在肝脏炎症活跃时有效,故无临床表现、实验室指标或病理改变明确提示病情活跃,尤其是对处于肝硬化失代偿的患者,不宜进行免疫抑制治疗。对于儿童患者,一旦确诊,无论有无临床症状或实验室异常,均应及早开始进行治疗。标准治疗方案分为初始治疗和维持治疗两个阶段,药物为单用泼尼松(泼尼松龙)或与硫唑嘌呤(AZA)联用(表2)。无论1型或2型AIH患者,只要达到适应证的标准,均可应用该方案。然而,对于标准治疗无应答患者,抗代谢药甲氨蝶呤具有减小激素用量的作用。同时,对于治疗失败的成人AIH患者可考虑换用其他免疫抑制药物替代疗法(表3),但需要对不良反应进行评估,如应用英夫利昔单抗前,若抗-HBc阳性则需预防性抗病毒治疗,防止免疫诱导病毒激活。因此,应用免疫抑制药物替代疗法的安全性及有效性仍需进一步大样本随机对照临床试验来验证。目前有关替代疗法的前瞻性试验较少,其证据主要基于专家意见。吗替麦考酚酯(MMF)是目前广泛用于诱导和维持缓解的二线治疗,但也有MMF作为一线治疗的报道,其应用前景广阔。目前,有关生物制剂干扰信号转导途径的研究有望成为AIH新的治疗途径,但尚处于临床试验研究阶段,需要进一步的临床研究。肝移植治疗的主要指征包括:进展至肝硬化失代偿期的患者、以急性肝衰竭起病者或长期治疗无应答者。肝移植5年总的生存率为80%~90%,10年生存率为75%。肝移植后1年AIH再发率达7%~10%,5年再发率达65%~70%。

        表2 自身免疫性肝炎的标准药物治疗方案

        表3 激素和硫唑嘌呤的替代疗法

        综上所述,对于严重肝病,在临床上应强调早期诊断和治疗,综合性治疗计划应基于不同的病因。病因治疗重要性很大,应突出安全性和有效性,同时积极预防多种并发症。为此,临床专家应根据本国及本地区的具体情况,灵活运用,采取有效治疗措施,争取提高严重肝病患者的存活率。

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