肝病

超全总结,乙肝的抗病毒治疗

作者:佚名 来源:医学界感染频道 日期:2017-06-19
导读

         HBV 感染抗病毒治疗的适应证主要根据血清 HBV DNA水平、血清 ALT 和肝脏疾病严重程度决定。

关键字:  乙肝 

        一

HBV抗病毒治疗的适应证

        HBV 感染抗病毒治疗的适应证主要根据血清 HBV DNA水平、血清 ALT 和肝脏疾病严重程度决定。

接受抗病毒治疗的 CHB 人群需同时满足以下条件:

1. HBV DNA 水平

        HBeAg 阳性者,HBV DNA≥20 000 IU/mL( 相当于 105拷贝/ mL);HBeAg 阴性者,HBV DNA ≥2 000 IU/ mL (相当于104拷贝/ mL);

2. ALT 水平

        一般要求 ALT 持续升高≥2×ULN;如应用 IFN 治疗,一般情况下 ALT 应≤ 10 × ULN,血清总胆红素应<2×ULN。

        对持续 HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情况之一者,疾病进展风险较大,可考虑给予抗病毒治疗。

        ① 存在明显的肝脏炎症(2级以上)或纤维化,特别是肝纤维化2级以上。

        ② ALT 持续处于1 ~2×ULN之间,特别是年龄 > 30岁者,建议行肝组织活检或无创性肝纤维化检查,若明确有肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。

        ③ ALT 持续正常(每3个月检查一次),年龄 > 30岁,伴有肝硬化或 HCC家族史,建议行肝组织活检或无创性肝纤维化检查,若明确有肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。

        ④ 存在肝硬化的客观依据时,无论 ALT和HBeAg 情况如何,均建议积极抗病毒治疗。

        二

HBV抗病毒治疗的药物

        治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、乙醇、免疫等因素所致的 ALT 升高。目前临床上主要存在两种抗病毒治疗即核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素。

1. 干扰素:(普通 lFNα 和 Peg lFNα)

(1)治疗指征:

        • 在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期内完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者,可优先考虑 PegIFNα 治疗。

        •具有以下因素的 HBeAg 阳性 CHB 患者接受 Peg IFNα 治疗 HBeAg 血清学转换率更高:

        ① HBV DNA <2×10 8 IU/ mL;

        ② 高 ALT 水平;

        ③ 基因型为 A或B 型;

        ④ 基线低 HBsAg 水平;

        ⑤ 肝组织炎症坏死G2以上。

(2)换药依据:

        HBeAg阳性CHB患者若经过 24 周治疗HBsAg 定量仍 >20 000 IU/ mL,建议停止 Peg IFNα治疗,改用NAs 治疗。

        HBeAg阴性CHB患者如经12 周治疗后 HBsAg 未下降且 HBV DNA 水平较基线下降<2 log 10 IU/ mL,应考虑停止Peg IFNα 治疗,改用 NAs治疗。

(3)IFNα治疗的禁忌证:

• 绝对禁忌证

        :

        包括妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史(有精神分裂症或严重抑郁症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染、视网膜疾病、心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基础疾病。

• 相对禁忌证:

        包括甲状腺疾病、既往有抑郁症史、未有效控制的糖尿病和高血压病、治疗前中性粒细胞计数 < 1. 5×10 9 / L 和(或)PLT计数 < 90×10 9 / L。

2. 核苷(酸)类似物(NAs)

        恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)、 替比夫定(LdT)、 阿德福韦酯(ADV)、拉米夫定(LAM)。

(1)药物特点:

长期用TDF的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。

        ETV 和 TDF 有较好的 HBeAg 血清学转换、HBV DNA 转阴、肝纤维化改善及肝硬化逆转。其中 TDF 优于 ETV 。严重肝病患者应用ETV有发生乳酸酸中毒的报道,需定期检测血乳酸。

治疗过程中需定期检测CK(肌酸激酶)

        LdT 的抗病毒活性优于 LAM,且耐药发生率低于LAM,但总体耐药率仍偏高。发生肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等的个案报道,。

(2)联合用药

        ADV 联合 LAM,对于 LAM 耐药的 CHB 患者能有效抑制 HBV DNA 复制,且联合用药者对 ADV 的耐药发生率更低。ADV 长期使用后可能导致低磷血症和骨软化风险,长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病,特别是范可尼综合征的发生。。

        无论是 LAM 耐药、ADV 耐药、ETV 耐药还是 ADV 应答不佳、LAM 和 ADV 联合耐药等情况,TDF 都表现出较高的病毒学应答率,且耐受性良好。

(3)耐药换药指南:

        对初治患者优先推荐 ETV、TDF 或 Peg IFN,对于已开始服用 LAM 或 LdT 的患者,如治疗 24 周后病毒定量 >300 拷贝/ mL,改用 TDF 或加用 ADV 治疗;对于已开始服用 ADV 的患者:如治疗 24 周后病毒定量较基线下降 < 2 log 10 IU/ mL,改用 ETV 或 TDF。

        代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化:对于病情已进展至肝硬化的患者,需长期抗病毒治疗。

        三

特殊人群的

1.无应答或应答不佳患者

        经过规范的普通 IFNα 或 Peg IFNα 治疗无应答的患者,应选用 NAs 重新治疗。对于使用 ETV 或 TDF 治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者,是否需调整治疗方案目前仍未阐明。

2.应用化疗和免疫抑制治疗的患者

        预防性抗病毒治疗可明显减少乙型肝炎再活动,建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。在开始免疫抑制治疗和化疗前一周开始应用抗病毒治疗,在化疗和免疫抑制治疗停止后,应继续 NAs 治疗至少6个月;若应用 B 细胞单克隆抗体,停止化疗后应继续 NAs 治疗至少12个月。

3.HBV和HCV合并感染患者的治疗

        对于 HBV DNA 低于检测值下限、HCV RNA 可检出者,参照抗 HCV 治疗方案。对于 HBV DNA 和 HCV RNA 均可检出者,应先采用标准剂量Peg IFNα 和利巴韦林治疗 3 个月,如 HBV DNA 水平下降< 2 log 10 IU/ mL或升高,建议加用 ETV 或 TDF,或换用抗 HCV 直接作用抗病毒药物并加用 ETV 或 TDF。

4.HBV 和 HIV 合并感染患者的治疗

        对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗(ART)(CD4+T细胞 > 500/μL)的患者,建议使用 Peg IFNα 或 ADV 抗 HBV 治疗。CD4+T 细胞 ≤ 500/ μL 时,无论CHB处于何种阶段,均应开始 ART,优先选择TDF加 LAM,或TDF加恩曲他滨(FTC)。对于正在接受 ART 治疗且有效的患者,若 ART方案中无抗HBV 药物,可加用 NAs 或 Peg IFNα。

5.肝移植患者

        对于移植肝 HBV 再感染低风险患者,即移植前 HBV DNA 不可测者,可在移植前直接予 ETV 或 TDF 治疗,术后无需使用 HBIG。对于移植肝 HBV 再感染高风险患者,术中无肝期给予 HBIG,移植后主要抗病毒方案为 NAs 联合低剂量 HBIG,其中选择 ETV 或 TDF 联合低剂量 HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发。HBV 相关肝移植患者需终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。

6. 妊娠/生育相关情况处理

• 女性:

        应用 IFNα治疗,停药后6个月方可考虑妊娠,对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用 IFNα治疗,建议终止妊娠。如应用口服NAs药物:若应用的是妊娠 B 级药物(LdT或TDF)或LAM,在充分沟通、权衡利弊的情况下,可继续治疗,若应用的是 ETV 和 ADV,在充分沟通、权衡利弊的情况下,需换用 TDF 或 LdT 继续治疗,可以继续妊娠。

        妊娠中后期如HBV DNA载量 >2×10 6 IU/ mL,在与患者充分沟通、知情同意的基础上,可于妊娠第 24 ~ 28 周开始给予TDF、LdT 或 LAM(A1)。可于产后停药。

• 男性:

        应用 IFNα 治疗的男性患者,停药后 6 个月方可考虑生育;应用 NAs 抗病毒治疗的男性患者,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。

7.儿童患者

        普通 IFNα(2 ~ 17 岁)、LAM(2 ~ 17 岁)、ADV(12 ~17 岁)、ETV(2 ~17 岁)和 TDF(12 ~17 岁)。IFNα 用于儿童患者的推荐剂量为每周 3 次,每次 3 ~6 MU/m 2 体表面积,最大剂量不超过 10 MU/ m 2 。但 IFNα 不能用于治疗 1 岁以下儿童。

8. 肾功能损害患者

        尽可能避免应用 ADV 或 TDF,对于存在肾损害风险的 CHB 患者,推荐使用 LdT 或 ETV 治疗,用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和(或)剂量调整,具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。

        四

治疗终点

• 理想治疗终点(金牌):

        停止治疗后持续 HBsAg 消失,伴或不伴乙肝表面抗体(anti-HBs)出现。

•满意治疗终点(银牌):

        停止治疗后持续病毒学抑制(HBeAg 阳性的慢性乙肝患者同时伴有 HBeAg 血清学转换)。

•基本治疗终点(铜牌)

        即在长期治疗中维持病毒学应答。

        五

停药标准

        IFNα 和 Peg IFNα 的推荐疗程为1年。若经 12 周治疗未发生 HBsAg 定量下降,且HBV DNA 较基线下降 < 2 log 10 IU/ mL,建议停用 IFNα,改用 NAs。不推荐干扰素和NAs联合使用。

        NAs 治疗建议达到HBsAg消失且 HBVDNA 检测不到,再巩固治疗 1. 5 年(经至少 3 次复查,每次间隔6个月)仍保持不变时,可考虑停药。

        参考文献:

        1. 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J].中华肝脏病杂志,2015,23(12):888-905.

        2.窦晓光.育龄期妇女及孕妇抗乙肝病毒治疗策略[J].中华肝脏病杂志,2015,23(11):801-802.

        3. Ott JJ,Stevens GA,,et al. Global epidemiology of hepatitis B virusinfection:new estimates of age-specific HBsAgseroprevalence and endemicity [J].Vaccine,2012,30(12):2212-2219.

        4. Lu FM,Zhuang H. Management of hepatitis B in China[J].Chin Med J (Engl), 2009,122 (1):3-4.

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