肝病

王宇明教授解读新版EASL《急性(暴发性)肝衰竭管理》指南(1)

作者:王宇明 来源:中国医学论坛报 日期:2017-07-17
导读

         急性肝衰竭(ALF)通常是描述患者出现或进展为急性发作的肝功能不全。欧洲肝脏病学会(EASL)于2017年发布了《急性(暴发性)肝衰竭的管理》指南。该指南提出的诊疗建议涉及急性肝功能不全的定义以及主要临床特点、疾病负担、评估和管理、特殊器官的处理、人工或生物肝脏装置、肝脏移植以及儿童ALF等。这些建议对我国ALF诊疗观念的更新具有重要的参考和借鉴价值。

关键字:  肝衰竭 | EASL | 指南 |  

ALF的定义及临床特征

推荐意见

        · 严重急性肝损伤(ALI)的定义是指通常在临床脑病之前出现肝损伤标志物(血清转氨酶升高)和肝功能受损[黄疸和国际标准化比值(INR)>1.5]的临床综合征。

        · 慢性自身免疫性肝炎、威尔逊氏症和巴德-吉亚利综合征急性发作的患者,即便存在原有肝病的异常血象及凝血征象,若发展为肝性脑病,仍可被认为可能属于ALF。

        · 对于ALF的诊断,肝性脑病的临床表现极为重要,但起初脑病表现不明显,有必要在首次出现肝性脑病征象后密切监测。

今后研究方向

        · 进行有关预测ALI进展为ALF的生物标志物的研究。

        · 进一步研究亚急性表现患者轻微肝性脑病的更好的检测手段。

        · 评估在超急性、急性和亚急性肝衰竭情况下,INR/凝血酶原(PTA)在定义ALF中的临界值。

述评

        我们早已发现,西方国家对于ALF的诊断并不取决于慢性肝病史的存在与否,而包括我国在内的亚太地区则认为慢性肝病基础是决定疾病特征的重要因素。对比我国的《肝衰竭诊治指南(2012年版)》,西方的ALF除包括我国的ALF、亚急性肝衰竭之外,还包含了部分慢加急性肝衰竭(ACLF)患者。对于脑病的严重程度,我国以Ⅱ度以上肝性脑病为限定,而EASL指南对其没有限定。这种界定更有利于ALF的早期诊断和防治,有效降低ALF的病死率,值得借鉴。然而,从疗效判断角度看,我国指南仍有可取之处。

欧洲对ALF进行的研究

推荐意见

        · ALF是一个涉及多中心数据的少见临床诊断,如欧洲ALF登记处,需要评估结果、最佳管理及进行适当的多中心研究。

        · 虽然超急性和急性综合征通常易于诊断,但亚急性ALF(SALF)可能被误认为肝硬化而失去肝移植的机会。

        · 肝移植的临床应用因病因和地区而异。

今后研究方向

        · 根据国际公认的ALF及亚型的定义,将所有ALF患者登记到网络数据库中。

        · 国际公认的ALF凝血异常的评估。

        · 开展欧洲范围内广泛的流行病学研究,以确定ALF和ALI患病率及发病率。

述评

        我国对SALF的诊断已明确排除慢性肝病史,但同时也发现SALF患者肝组织可呈现新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死,有时有较陈旧的坏死区网状纤维塌陷,或有胶原纤维沉积,残留肝细胞有程度不等的再生,其特征类似于肝硬化。因此,临床诊断时要注意亚急性过程与肝硬化基础上的慢加急性过程的差异。同时,EASL指南强调病因和不同地区在肝移植中的重要性,从而期望提高肝移植的利用率与成功率。对于今后的研究,EASL指南提出将所有ALF患者登记到网络数据库中,且在欧洲范围内开展广泛的流行病学研究,以确定不同地区ALF和ALI患病率和发病率。对比之下,我国最大规模的肝衰竭临床研究系从“十五”到“十二五”的全国重大项目开始,但尚未形成在网络上全面登记的系统。

ALF的病因评估

        排除肝硬化和(或者)酒精性肝损伤病因的推荐意见

        · SALF的临床表现和放射学特征类似于肝硬化。

        · ALF肝活检的适应证是有限定的,应该采用经颈静脉途径进行,且应由具有经验的组织病理学家在专业的医疗中心进行操作。如果有可能,应该排除潜在的慢性肝病、恶性肿瘤或酒精性肝病,但是,活检并不适用于预后判断。

        · 应及早将患者转至专科医师中心,使可能从移植获益的患者能够得到恰当而详细的观察,另外,在专科中心这个专家云集的环境里,患者免于肝移植而自然生存的机会最大。

述评

        由于此类患者常伴有严重的凝血功能障碍,西方常用的是经颈静脉肝活检。鉴于SALF的临床表现和放射学特征与肝硬化相似,采用活检主要鉴别慢性肝病、恶性肿瘤或酒精性肝病,但有证据表明活检并不适用于判断预后。另外,此处的慢性肝病是指肝硬化,而并非泛指慢性肝病。目前在国外文献及各类推荐意见中,多处提到经颈静脉肝活检可拓宽肝活检范围及降低肝活检风险,值得关注。同时,肝病内科拥有丰富的临床经验,仍然是肝衰竭诊治的主力,专科医生承担了肝衰竭的早期诊断治疗,表现在西方国家的肝移植中心负责人多为内科肝病专家。随着我国肝移植的发展,内外科应当联合作战,对肝衰竭患者建立绿色通道和快速有效的处理体系。

        确定不需要进行肝移植病因的推荐意见

        · 对于以往有癌肿病史或存在明显肝肿大的患者,应进行影像学检查和肝穿刺活检,以排除恶性浸润。

        · 改善血液动力学状态可解决急性缺血性损伤,但并非紧急肝移植的指征,它可能发生在低血压证据缺如的情况下。

述评

        对于以往有肿瘤病史或存在明显肝肿大而怀疑恶变的ALF患者,由于考虑到肿瘤细胞针道播散的风险,我国较少使用肝活检。

确定可能需要肝移植病因的推荐意见

        · 药物性肝损伤(DILI)是严重ALI和ALF的常见原因(特别是对乙酰氨基酚中毒)。入院时,每例患者均需要接受毒理学筛查和对乙酰氨基酚水平测定(尽管通常为阴性)。如果患者已有凝血功能障碍及血清转氨酶升高,应给予N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗。

        · 与单次服用对乙酰氨基酚过量的患者相比,反复服用过量患者的预后更差,且更可能发生多器官功能衰竭。

        · 由非对乙酰氨基酚引起的肝毒性所致ALF是一种排除诊断。

        · 应常规筛查病毒的病原学及其相关共同因素的影响。

        · 如果怀疑自身免疫性肝炎为ALF病因,但免疫球蛋白和自身抗体检测为阴性时,应行肝活检予以明确诊断;早期用肾上腺皮质激素(GC)治疗可能有效,但如7日之内无改善,应立即行肝移植,这主要是因GC可致脓毒症,并增加病死率。

今后研究方向

        · 进一步不断更新欧洲ALF的登记注册。

        · 评估在现代重症监护支持下预后不良的定义标准。

        · 应用生物学标志物进一步探索共同因素在ALF发展中的应用(如对乙酰氨基酚加合物、病毒核酸检测)。

述评

        在我国,病毒性肝炎是导致ALF的主要原因,肝炎血清学及病毒学检测对疑诊或确诊ALF至关重要。在欧美等西方国家,对乙酰氦基酚所致肝中毒是导致ALF的主要原因,但我国对乙酰氨基酚所致ALF尚不多见,其救治经验亦不多。新指南也一如既往建议治疗中应试用NAC,并评估疗效及安全性。

        对患有自身免疫性肝病患者,本指南对GC的推荐有所保留,一是强调“早期可能有效”,二是建议对GC 7日内治疗无效者考虑肝移植,三是强调GC亦有增加脓毒症风险,四是强调GC不能降低病死率,仅能减少血管加压药的需求。

        确实,GC的优缺点均十分突出,成败之关键在于临床应用技巧,“用得好是良药,用不好则是毒药,切不可滥用”。

        我们曾提出对应用GC的几点认识:首先,在扩大GC适应证的同时应充分分析利弊,应考虑GC应用后其主要功能和目的能否达到,同时其不良事件的风险如何。其次,应用疗程过短(3~5日)或过长均存在弊端。前者可能不足以充分遏制过强的免疫反应,骤然停药后反而可诱导出更强的免疫应答;后者则可诱发出血、感染或病毒耐药。最后,临床上常见的有关免疫抑制下HBV再激活所致的肝衰竭,机制常与免疫活化无关,其典型代表为纤维淤胆性肝炎,且一旦发生,预后极为恶劣,故应保持高度警惕,重在预防。

        因此,结合我国国情,应用GC需要权衡利弊,不应盲目扩大适应证,同时还必须不断总结、探讨,提高临床应用水平,扬长避短,从而改善患者生存率。

确定其他少见病因的推荐意见

        · 对于确定ALF的少见病因,评估临床情况至关重要。

        · 对于大量腹水的ALF,应排除急性巴德-基亚里综合征,其诊断基于成像技术。

        · 库姆斯试验阴性的溶血性贫血、总胆红素(TBil)和碱性磷酸酶(ALP)比值增高亦是威尔逊氏症所致ALF的临床特征。

        · 妊娠急性脂肪肝和HELLP综合征(溶血、肝酶升高和血小板下降综合征)所致ALF(特别是在乳酸水平升高和肝性脑病情况下),建议尽快终止妊娠。筛选应包含脂肪酸缺陷。

        · 应对ALF患者进行系统性疾病的筛查。

        · 评估临床情况对于确定不常见的ALF病因至关重要。

述评

        国际公认,ALF病因是最好的预后判断指标之一,也公认特异性对因治疗具有重要意义。因此,对临床情况进行全面评估以确定ALF病因至关重要。

        急性巴德-基亚里综合征多为下腔静脉和(或)肝静脉完全阻塞所引起,阻塞病变多为血栓形成,多始于肝静脉出口部,血栓可急剧蔓延到下腔静脉,肝进行性肿大和压痛,腹水迅速增长,易被误诊为急性肝炎及暴发性肝衰竭。因此,对于大量腹水的ALF,可采用成像技术进行鉴别诊断并及时处理。

        临床研究发现,威尔逊氏症所致的ALF可出现库姆斯试验阴性的溶血性贫血、TBil/ALP比值增高,相较于包括美国肝病学会(AASLD)在内的其他指南,EASL指南亦建议诊断威尔逊氏症所致ALF的检查应包括TBil/ALP比值。妊娠急性脂肪肝和HELLP综合征均可出现肝衰竭、肾衰竭,终止妊娠后,内科予以人工肝和床旁连续性肾替代治疗(RRT)治疗有助于病情恢复。

        《中国医学论坛报》2017年7月6日D1-2版

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