肝病

魏来:新版EASL指南HBV感染抗病毒治疗指征解析

作者:魏来 来源:医学论坛网 日期:2017-07-18
导读

         近期,欧洲肝脏病学会(EASL)发布了2017版《慢性乙肝病毒(HBV)感染管理临床实践指南》,在抗病毒治疗指征方面,基于近年来的研究进展,新版指南相对于2012年版EASL指南进行了哪些更新?为什么进行这些更新?对我们的临床实践又有哪些指导意义?

关键字:  HBV | EASL | 新版解读 

        近期,欧洲肝脏病学会(EASL)发布了2017版《慢性乙肝病毒(HBV)感染管理临床实践指南》,在抗病毒治疗指征方面,基于近年来的研究进展,新版指南相对于2012年版EASL指南进行了哪些更新?为什么进行这些更新?对我们的临床实践又有哪些指导意义?在本期《消化·肝病》周刊中,北京大学人民医院、北京大学肝病研究所魏来教授为我们一一解析。敬请关注。

        HBV感染抗病毒治疗指征解析

        2017年版EASL慢性HBV感染管理临床实践指南解读(三)

        北京大学人民医院、北京大学肝病研究所 魏来

        抗病毒治疗适应证

        2017年版EASL指南的抗病毒治疗适应证特点包括以下三点:抗病毒治疗的依据不变;纳入了对公共卫生的考虑;对于肝脏疾病进展的评估,更多的是依赖无创检查方法。

        抗病毒治疗的依据

        抗病毒治疗的依据仍然基于血清HBV DNA载量、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平和肝脏疾病严重程度这3项标准,这在2017年版EASL指南中没有变化。

        但2017年版指南中新增加了1条治疗适应证:“对于年龄在30岁以上的乙肝e抗原(HBeAg)阳性HBV感染者,即使ALT正常,但HBV DNA高载量,也可以进行治疗,不需要考虑其肝组织学损伤的严重程度。”这一新推荐意见的基础显然不是HBV DNA载量、ALT水平和肝脏疾病严重程度。

        因此,在2017年更新指南中,虽然抗病毒治疗仍然是基于患者血清HBV DNA载量、ALT水平和肝脏疾病严重度,还要考虑发生肝硬化和肝细胞癌 (HCC)的风险。

        适应证及更新

        2017年版EASL指南的抗病毒治疗适应证共有5项,其中较2012版指南新增加了1项,修改了1项,有3项保留。

        图 HBV感染的管理流程图

        1. 新增加的适应证

        2017版指南新增加的1个抗病毒治疗指征为上述所提到的针对年龄在30岁以上的HBeAg阳性HBV感染者抗病毒治疗指征推荐意见。

        我国台湾学者等最近的2项研究可能可以解释该推荐意见。

        2016年,台湾学者发表于《 消化药理学和治疗学》[Aliment Pharmacol Ther 2016,44(8):846-5]上的研究比较美国和我国台湾基于社区的(REVEAL-HBV研究)慢性HBV感染人群HCC发生的影响因素。分析结果显示,不论慢性乙肝患者的性别、年龄、是否有肝硬化、HBeAg情况以及ALT水平,只要对其进行抗病毒治疗,HCC发生危险就可以降低。

        去年,发表于《医学(巴尔的摩)》[Medicine (Baltimore) 2016,95(31):e4433]的另一项研究,对美国和我国台湾地区的慢性乙肝患者进行了回顾性分析。结果也显示,对于ALT低于2倍正常值上限的慢性乙肝患者,抗病毒治疗可以降低HCC发生危险。

        由于这些都是回顾性研究,且台湾的队列更多是来自于社区,因而还需要更多研究的来进一步证实。有鉴于此,关于年龄在30岁以上的HBeAg阳性HBV感染者(不是慢性乙肝)是否应给予抗病毒治疗,我国肝病医生还需要结合患者的具体情况来考虑。

        2. 修改更新的适应证

        修改更新的1项为抗病毒治疗适应证中的第4条:HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性HBV感染者、并且有肝硬化或HCC家族史,或者伴有HBV感染的肝外表现,即使不能充分满足以上适应证,也可进行抗病毒治疗。

        2012年指南的表述是,评估抗病毒治疗适应证时,可以考虑患者的肝硬化或HCC家族史。而2017年更新为可以抗病毒治疗。更新版指南体现了旨在尽可能消除HBV感染者中HCC发生的各种危险因素。

        3. 保留未进行修改的适应证

        保留未修改的3项包括:① 所有HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均应接受抗病毒治疗,慢性乙肝定义为HBV DNA 大于2000 IU/ml,ALT 大于正常值上限和(或)肝组织至少中度炎症或者纤维化;② 对于代偿或失代偿肝硬化患者,只要HBV DNA能够检测到,不论ALT水平多少,均需要进行抗病毒治疗;③ HBV DNA大于20000 IU/ml、并且ALT大于2倍正常值上限,不论纤维化程度如何,均应启动抗病毒治疗。

        对公共卫生的考虑

        2012年版EASL指南提出,在考虑患者是否有抗病毒治疗适应证时,可以结合其年龄、健康状况、HCC或肝硬化家族史以及肝外表现。

        2017年,EASL在对此进行更新时,加入了考虑HBV传播危险这一条。这是从公共卫生角度考虑,抗病毒治疗可减少HBV的传播。

        无创检查方法的应用

        2012年在对指南进行更新时,已经将2009年版指南中的血清HBV DNA载量、ALT水平和肝组织分期及分级这3个抗病毒治疗的依据,修改为以血清HBV DNA载量、ALT水平和肝脏疾病严重度为依据。这在2017年指南中没有变化。

        但是,2012年版指南主要是解释了在什么样临床情况下进行肝组织学检查,而2017年版指南从多个方面突出了无创检查[主要是肝脏瞬时弹性硬度测定(FibroScan检查)]可以替代肝组织学检查,并进一步强调,按照EASL-拉丁美洲肝脏病学会(ALEH)的《无创方法评价肝脏疾病严重程度和进展的临床实践指南》[J Hepatol 2015,63(1):237-64]的推荐建议,对于慢性HBV感染者,ALT正常,肝脏弹性大于9 kPa,或者ALT增高超过正常值、但低于5个正常值上限,肝脏弹性测定大于12 kPa,就能认为其存在严重的纤维化和肝硬化。如果采用其他方法检查肝脏弹性,应加以证实后再应用。

        2017年版指南在无创方法评价肝纤维化方面的具体意见接近完善,几乎可以避免进行肝组织学检查。

        抗病毒治疗的停药时机

        2017年版EASL指南的抗病毒治疗停药时机的主要特点包括以下三点:核苷(酸)类似物停药标准首先强调HBsAg出现阴转;聚乙二醇干扰素α的停止治疗时间更为精细;不同的基因型的患者对HBsAg和HBV DNA降低有不同的要求。

        核苷(酸)类似物停药时机

        2017年版指南关于核苷(酸)类似物抗病毒治疗的停药推荐意见非常明确,包括了3点,其中将HBsAg阴转作为首要标准(包括HBeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者)。

        1. 确认HBsAg阴转,不论是否出现抗-HBs转换。

        2. 对于HBeAg阳性、无肝硬化的慢性乙肝患者,达到稳定的HBeAg血清学转换和HBV DNA低于检测水平,并经过至少12个月的巩固治疗,可以停药。停药后需要密切监测。

        3. 对于HBeAg阴性的无肝硬化慢性乙肝,在达到长期病毒学抑制(至少3年)、并能保证停药后严密监测的前提下,可以有选择地停药。

        包括肝硬化在内的其他的情况,则不能停药。

        因此,关于核苷(酸)类似物停药时机,新版指南与2012年指南相比,没有显著改变。

        聚乙二醇干扰素α的停止治疗时间

        关于聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα)的停止治疗时间,2017版指南包括了以下3条推荐意见。

        1. 治疗12周时的停止治疗推荐意见

        对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,Peg-IFNα治疗到12周时,如果HBsAg水平在基因B、C型患者中仍大于20000 IU/ml,以及在基因A型和D型患者中未下降,实现HBeAg血清学转换的机会则很小,可考虑停止治疗。

        2. 治疗24周时的停止治疗推荐意见

        对于HBeAg阳性慢性乙肝患者(包括基因A-D型),Peg-IFNα治疗到24周时,如果HBsAg水平在基因A-D型患者中仍大于20000 IU/ml,则发生HBeAg血清学转换机会很小,可考虑停止治疗。

        3. 基因D型HBeAg阴性慢性乙肝患者的停止治疗推荐意见

        对于基因D型的HBeAg阴性慢性乙肝患者,在Peg-IFNα治疗到12周时,如果血清HBsAg没有下降,同时HBV DNA下降幅度也不到2 log10IU/ml,则预示治疗无应答,应停止治疗。

        2012年指南对于HBeAg阳性的慢性乙肝未区分基因型,也无24周时这一评估时间点。2017年指南把基因B型、基因C型和基因A型、基因D型分开评估,但分为12周和24周进行HBsAg应答评估,以确定停药与否。对于HBeAg阴性的慢性乙肝,2012年指南包括了所有基因型,而2017年指南具体为基因D型。

        详见《中国医学论坛报》2017年6月15日D1、D3版

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