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Nature:科学家成功解析诱发人类肺腺癌的分子机理

作者:生物谷 来源:转化医学 日期:2017-08-07
导读

         近乎一半的人类肺腺癌致癌事件的发病机制研究者并不是很清楚,这常常会引发选择性靶向疗法的开发变得复杂化,然而这些肿瘤在没有明显致癌功能的前提下似乎都含有一些突变,包括BRAF的失活性突变。

        近乎一半的人类肺腺癌致癌事件的发病机制研究者并不是很清楚,这常常会引发选择性靶向疗法的开发变得复杂化,然而这些肿瘤在没有明显致癌功能的前提下似乎都含有一些突变,包括BRAF的失活性突变;近日,刊登在国际杂志Nature上的一篇研究报告中,来自西班牙国立癌症研究中心(Spanish National Cancer Research Centre,CNIO)的研究人员通过研究发现,小鼠机体中内源性Braf(D631A)激酶失活亚型的表达(相当于人类BRAF(D594A)突变)或会在体内诱发肺腺癌的发生,这就表明,BRAF失活性突变或会诱发肺腺癌事件的发生。

        研究者指出,MAPK通路的信号强度非常重要,这不仅表现在肿瘤的发展上,还表现在阐明诱发癌症开始的细胞上,而且对于确定肿瘤亚型也至关重要。RAS-MAPK级联信号能够作为一种中心节点将来自膜受体的信号转导到细胞核内,这种通路在大部分人类癌症中往往处于异常激活的状态,同时大量研究证据都表明,RAS-MAPK信号水平的上升或会导致细胞毒性产生,进而充当了癌症发生早期的天然屏障;相关研究表明,RAS-MAPK活性的开始或许是机体动态平衡和恶性转化都需要的,但这往往缺乏令人信服的遗传性证据。

        对不同人类癌症的突变分析结果表明,肺腺癌BRAF热点或许包含了RAS-MAP激酶通路的组分,而这会促进失活性的突变超过V600E活性突变而占据主要地位,V600E是其它癌症的主要致癌形式,比如黑色素瘤等;然而研究者并不清楚BRAF失活在肺癌进展中的“贡献量”。

        利用公共数据库进行研究,研究人员在一系列KRAF驱动的人类肺部肿瘤中鉴别出了失活的BRAF突变,随后研究人员利用小鼠模型进行研究对相关研究结果进行了再现,结果表明,致癌Kras和失活Braf的共表达或许会增强肺腺癌发生的开端,此外,在恶性肿瘤中遗传性地诱导Braf发生失活突变时,上述组合或许会加速肿瘤进展,让研究人员意外的是,在相同研究中,他们还发现,单一的Braf失活突变同样也是诱发肺腺癌出现的致癌事件。

        最后研究者表示,本文研究首次提供了遗传学证据发现,激酶失活的Braf突变会诱导肺腺癌的发生;此外,相关研究结果也表明,携带活性减弱BRAF的肺腺癌患者或许会得益于选择性CRAF抑制剂疗法的治疗。

        原始出处:

        Patricia Nieto,Chiara Ambrogio,Laura Esteban-Burgos, et al.A Braf kinase-inactive mutant induces lung adenocarcinoma.Nature(2017) doi:10.1038/nature23297

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