肝病

原发性肝癌的早期影像学诊断

作者:佚名 来源:肝脏病杂志 日期:2017-10-17
导读

          慢性肝病尤其是肝硬化晚期患者定期检查,可以早期发现HCC。包括临床检查、肝功能分析、肿瘤抗原,如甲胎蛋白和各种影像学检查。目前,一些指南推荐无创的影像学检查,动态或多期增强CT和磁共振成像(MRI)对诊断HCC有帮助。

关键字:  原发性肝癌 

        慢性肝病尤其是肝硬化晚期患者定期检查,可以早期发现HCC。包括临床检查、肝功能分析、肿瘤抗原,如甲胎蛋白和各种影像学检查。目前,一些指南推荐无创的影像学检查,动态或多期增强CT和磁共振成像(MRI)对诊断HCC有帮助。

一、HCC形成的病理基础

        HCC是在慢性肝病或肝硬化的基础上逐步演变形成,这过程称为"多步骤癌变" 。首先从再生结节(regenerative nodule,RN)到不典型增生结节(dysplastic nodule,DN),最终演变成小肝癌。DN为癌前病变,分为低级不典型增生结节(low grade dysplastic nodule,LGDN)、高级不典型增生结节(high grade dysplastic nodule,HGDN)。大的再生结节是癌变的第一步,而DN是中间过渡阶段,因此,早期诊断和鉴别这些结节非常重要。

1.再生结节(RN)

        肝硬化RN,是被疤痕组织包裹的肝纤维化实质结节,边缘清晰,直径1.0~1.5 cm。RN直径>1.0 cm,称为"大再生结节" 。大体及镜下RN之间没有差异,即肝脏中所有的RN彼此相似。RN缺乏组织学克隆功能,细胞表型正常。因此,通常认为RN是良性的,但这个观点并不绝对。基于分子水平分析,许多RN是基因异常的细胞克隆的结果;因此,RN中的肝细胞可以表现发育不良的特点,形成不典型增生的病灶和结节。

2.不典型增生结节(DN)

        DN是结节样病灶,直径1.0~1.5 cm,在大体(大小、颜色或一致性)和镜下都与背景肝实质不同。DN常多发,约25%肝硬化患者会出现,非肝硬化患者中偶尔发现。根据细胞和结构的异型性,DN分为LGDN和HGDN两类。组织学上,LGDN与RN相似,没有出现肝细胞异型,也没有发现超出肝硬化结节的结构变化和膨胀性生长的亚结节。如果RN中出现LGDN,可以看到非配对动脉和克隆样的细胞群(集聚的细胞与正常肝细胞相比,存在大量的铜、铁或者脂肪沉积)。HGDN与高分化的HCC相似。细胞显示异型性,虽然异型性诊断HCC证据不足,也出现克隆样增生特点。结构改变,包括肝细胞小梁变细和假小叶的重构,可看到不同程度异型性膨胀性生长的小结节。临床上认为LGDN是癌前病变,有向恶性转变的低度风险,而HGDN是发生HCC的前兆,存在高度恶变的风险。有的HGDN包含一个或多个高或中分化的亚结节,称为"结节中结节" ;或许用"肝细胞癌中出现高级别不典型增生结节"来定义更为合适。CT和MRI发现和鉴别DN有一定困难。

3.早期HCC

        早期HCC是HCC形成的初期阶段,类似其他器官的"原位癌"或者"微浸润癌" 。不像进展期HCC取代或者破坏正常肝实质,早期HCC逐渐生长取代正常肝实质,随着细胞的扩散,这些细胞围绕邻近的门管区和中央静脉,但是不取代或者完全破坏这些结构。早期HCC大多直径1.0~1.5 cm,>2.0 cm少见。大体上,大多数早期HCC是模糊的结节,边界不清,没有肿瘤包膜。因为体积小,病灶常称为"模糊的结节型小肝癌"或"边界不清的小肝癌"。组织学上,早期HCC由体积小、分化良好的肿瘤细胞排列在不规则且细小的肝小梁或假小叶里构成。早期HCC是进展期HCC的前身,但是其转变成进展期HCC的速度仍不明确。此外,一些进展期HCC可能并不由早期肝癌形成,而是由HGDN中膨胀性生长的亚结节引起,不经过大体上模糊结节的阶段。常规的CT和MRI检查发现早期HCC灵敏度有限,但是在肝胆期MRI有诊断的价值。

二、HCC形成过程的影像学表现

1.新生动脉血管生成和肝窦毛细血管化

        许多病理学家已经证明在RN-LGDN-HGDN-HCC的过程中伴随着结节血供的变化,体现为门静脉血供的减少或消失及异常动脉血供的增加,其组织学基础是肝窦的毛细血管化、肿瘤新生血管生成及非配对动脉的增多。这成为CT、MR增强检查诊断肝硬化结节的基础。RN、LGDN的血供与周围相对正常肝组织的血供类似——主要由门静脉供血,有少量动脉血供存在。因此,这些结节与背景肝实质表现为同等程度强化。HGDN和早期HCC肝动脉和门静脉血流减少,在动脉期和门静脉期与背景肝实质相比表现为强化减低。中度分化的DN和进展期肝癌中肝动脉血供增加,门静脉血供降低,表现出典型的动脉期强化,门静脉期和延时期强化减低,即"快进快出"的特点。同时,汇管区减少及静脉引流。

2.肿瘤假包膜和纤维间隔形成

        进展期HCC由于肿瘤生长膨大,局部肝组织受压、纤维间隔形成,影像学检查显示环抱肿瘤边缘动脉期低密度/信号,静脉期及延迟期高密度/高信号强化的征象,即假包膜征。RN、DN和早期HCC中不会出现这些结构。影像学检查发现肿瘤包膜,高度提示进展期HCC。

3.脂肪及铁沉积

        在HCC形成的早期阶段(DN和早期HCC)脂肪在肝细胞内积聚。发展到HCC时,脂肪含量下降。肝硬化或者存在其他高致癌因素的患者肝脏,存在的脂肪结节可能演变成DN或早期HCC。一些进展期HCC也有可能是脂肪。化学位移成像技术对于病灶内脂肪变性的检出非常敏感,在同相位像上脂肪变性表现为略高信号,反相位像上其信号强度明显降低。

        在HCC形成过程中的不典型增生阶段,铁可以在肝细胞中沉积;当进展为HCC时,铁含量常常降低。肝硬化或者存在其他高致癌因素患者,出现含铁结节有可能是DN。当含铁结节中出现无铁亚结节时提示可能形成HCC。如果DN含铁量明显增高,由于铁的顺磁性效应,在磁共振T1加权成像(T1WI)和T2加权成像上都呈低信号,特别是梯度回波或磁敏感序列能更好地反映铁沉积造成的局部磁场不均匀性所引起的信号降低。

4.有机阴离子转运多肽(OATP)

        OATP在肝癌形成过程中表达水平下降。这些转运多肽中的OATP 8(也称为OATP1B1/3)在肝细胞中吸收钆剂,其表达水平在RN和LGDN中较高,在HGDN、早期HCC和进展期HCC中较低。肝硬化患者或者存在其他高致癌因素的患者,使用肝脏组织特异性对比剂后,MRI-T1WI实性结节在肝胆期呈低信号,有可能是HGDN或者HCC。但需要与含铁的LGDN和小的肝内胆管细胞癌鉴别。肝血管瘤和纤维化融合区域或结节在肝胆期常呈现低信号,易误诊为HCC。

三、早期HCC的诊断

        欧洲肝病学会(EASL)和美国肝病学会(AASLD)建议主要基于肿瘤的大小诊断早期HCC,而亚太肝病学会(APASL)和日本肝病学会(JSH)建议根据动脉期强化方式诊断早期HCC。EASL指南根据直径大小把病灶分为三类:<1cm、1~2 cm和>2 cm,直径<1 cm的病灶需要4个月(EASL)或3个月(AASLD)超声随访1次。如果病灶始终存在,需要持续至少2年超声随访。直径1~2 cm的病灶,可以通过一或两种影像学检查方法(动态增强CT或MRI)诊断HCC。直径>2 cm的病灶,只要一种影像学检查方法显示其具有"快进快出"的特点即可诊断HCC。对于非典型血管增强模式,建议活组织病理学检查。

        MRI诊断各种结节型HCC的灵敏度是77%~100%,而CT则是68%~91%。病灶大小是诊断的重要决定性因素。病灶直径>2 cm,CT和MRI两种影像学检查方法灵敏度几乎100%;病灶直径1~2 cm时,MRI诊断的灵敏度下降到45%~80%,而CT下降到40%~75%。EASL和AASLD建议肝硬化患者每6个月超声随访1次。超声在肝硬化患者中诊断HCC的灵敏度为60%~80%,特异度为45%~94%。

四、MRI在HCC早期诊断中的应用

        准确地评估肝脏小结节是否有形成HCC的风险,是临床医师最关心的问题,也是对放射科医师最大的挑战。EASL指南,在肝硬化患者中用无创检查方法诊断HCC,需要CT四期增强扫描或MRI动态增强扫描。HCC的诊断应该基于HCC的典型特征,如动脉期富血供而门静脉期或延时期廓清(快进快出)。目前超声增强和血管造影的诊断能力还存在争议,正电子发射断层显像(PET)还不能早期诊断HCC,但是对肿瘤定性、指导活组织检查及治疗疗效评价有一定作用。MRI诊断HCC具有优势,除常规MRI扫描序列及动态增强扫描外,本文将从肝组织特异性对比剂和弥散加权成像(diffusion-weighted MRI,DWI)两个方面重点阐述其在早期HCC诊断中的应用。

1.肝组织特异性对比剂

        组织特异性对比剂在HCC诊断与鉴别诊断中的研究成为热点。常用的组织特异性对比剂包括两类:一类是被网状内皮细胞系统(肝脏枯否细胞)特异性摄取的超顺磁性氧化铁(SPIO)对比剂。另一类是以钆为基础的肝细胞特异性对比剂,被肝细胞特异性摄取,随后通过胆道系统排出体外的肝胆特异性对比剂,包括Gd-BOPTA(gadobcnatc)、Gd-EOB-DTPA(gadoxctic acid)。

        Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA是以钆剂为基础的MRI对比剂。肝胆特异性对比剂被肝细胞特异性摄取后,由于具有增加组织T1弛豫率的作用,在T1WI上肝脏和具有肝细胞功能的病变信号明显增加,而不具有肝细胞功能的病变信号无变化,因此,通过肝胆期可以鉴别。在早期多期动态增强检查中,肝脏特异性对比剂呈现和细胞外对比剂相同特点。肝脏特异性对比剂不同吸收也各异。Gd-EOB-DTPA由于亲脂性被特异的转运分子吸收进入肝细胞。大约50%的注射剂量排入胆道,使用Gd-EOB-DTPA,肝胆期影像在注射对比剂后10~20 min后获得。使用Gd-BOPTA,肝胆期影像在注射后40 min后获得,仅有2%~4%的注射剂量被肝细胞吸收,其余的被肾脏清除。肝胆期诊断有效的标准是相对于肝实质低信号表现,胆道呈高信号。正常肝实质用Gd-EOB-DTPA和Gd-BOPTA都增强,前者T1弛豫率更高,检查时间更短,并在肝纤维化的患者强化更好。而对于小、中等及高分化的HCC,肝组织特异性对比剂诊断的准确性高于SPIO增强。恶性病灶中存在少量枯否细胞,在SPIO增强图像中相较于正常肝实质呈现等低信号。因此,SPIO能肝功能成像。但是,分化良好的HCC依然存在功能性的枯否细胞,因此,使用SPIO增强不易发现该类病灶,目前SPIO临床较少应用。与MDCT相比,对小病灶(<1.5 cm)肝组织特异性对比剂诊断准确性高。肝组织特异性对比剂对于鉴别HCC与RN、DN以及局灶性增生结节和肝腺瘤尤其有帮助。需要注意的是肝组织特异性对比剂对发现高分化HCC(存在有功能的肝细胞)和肝硬化中的HCC(通常肝功能降低)作用有限。

2.DWI

        DWI是功能MRI成像技术,主要基于水分子布朗运动。组织的扩散系数可用计算表观扩散系数(ADC)量化。ADC值越低,组织弥散受限越大。纤维化的肝脏被再生结节和纤维间隔桥接导致架构改变。一小部分这样的结节可以恶变,进一步分化,结节的细胞和结构不典型增加,在一个微观水平,细胞密度增加,细胞核和细胞质的比例增加。这些改变,影响水分子的运动,导致弥散受限增加,因此ADC值下降。因此,纤维化结节的扩散系数可以作为量化参数对其恶性潜力和去分化程度进行评价。近来,应用DWI诊断早期HCC的研究较多,低b值的DWI(b< 100 s/mm2)诊断HCC的灵敏度为73%~90%。但高b值(b > 500 s/mm2)在鉴别HCC和良性肝硬化结节时具有更高的特异度。多b值的应用,对肝脏病变筛查有帮助,70%~95%的HCC呈现高信号,尤其是使用低b值时。

五、小结

        在HCC形成过程中,早期发现对提高患者生存率十分重要。影像学检查在HCC的诊断中扮演重要角色。CT和MRI多期或动态增强检查中"快进快出"的特点是诊断HCC的标准。肝脏功能MRI作为一种无创性检查方法,能在分子水平反映活体组织的结构和功能,其对于肝内局灶性病变的诊断价值获得一定的认可。肝脏特异性对比剂的应用,对早期HCC的检出及鉴别提供了帮助。随着MRI技术的发展,以及功能成像临床应用经验的积累,将进一步提高早期HCC的诊断率。

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