肝病

肠道微生态与酒精性肝病的研究进展

作者:佚名 来源:搜狐健康 日期:2018-01-02
导读

          酒精性肝病(ALD)的发病机制目前仍不清楚,酒精的脂溶性及毒性可直接破坏肠黏膜屏障,导致宿主肠道通透性增加,失调的肠源性微生物群及其代谢产物通过被破坏的细胞间连接直接进入门脉系统,可能是发生ALD的基础和重要原因。

关键字:  酒精性肝病 

        酒精性肝病(ALD)的发病机制目前仍不清楚,酒精的脂溶性及毒性可直接破坏肠黏膜屏障,导致宿主肠道通透性增加,失调的肠源性微生物群及其代谢产物通过被破坏的细胞间连接直接进入门脉系统,可能是发生ALD的基础和重要原因。

        肝病程度越重(如肝硬化)患者比健康人血液有更高水平的细菌数量及其代谢产物,高水平的细菌移位引起的感染极大地增加了酒精性肝硬化(alcoholicliver cirrhosis,ALC)患者的病死率。

        慢性酒精摄入促进肠道菌群失调的因素

        1环境因素、饮食习惯、药物或毒物

        高蛋白、高脂饮食显著改变肠道微生物群。在实验动物模型和人类的研究均证实,肥胖和酒精的协同作用加重肝脏疾病的进展,但微生物的变化是如何促进或协同酒精性脂肪性肝炎的发生不甚清楚,何种程度上的慢性酒精摄入能够造成肠道菌群失调也不清楚。

        2遗传学因素

        慢性酒精滥用的患者发生脂肪肝的几率非常高,但仅有40%~60%酗酒者发生肝纤维化和肝硬化。遗传因素被认为有助于促进ALD进展的风险,特别是女性比男性更容易患ALD。细胞色素P4502E1 和乙醇脱氢酶-3 基因多态性均是酗酒者患肝脏疾病的危险因素。近来研究认为,Patatin 样磷脂酶域包含蛋白3 的变化影响着ALC的发生与发展。尽管宿主遗传因素可影响人类肠道微生物群的组成,进而影响宿主的代谢,但上述这些基因的变异是否通过影响肠道菌群的组成而导致肝病的发生还不清楚,需要进一步的研究来阐明遗传学对ALD 患者肠道微生物的影响。

        3肠动力障碍

        乙醇可降低肠动力,有利于肠腔内细菌的增殖。社交饮酒者比不饮酒者结肠转运时间相对增加,酗酒比社交饮酒者表现出更长的结肠转运时间,临床上也发现小肠细菌过度生长使肝硬化患者肠动力障碍更重,促胃肠动力药西沙必利能够促进小肠蠕动,抑制肝硬化患者小肠的细菌增殖。我们在临床上发现与此相反的现象,酗酒者或长期过量饮酒者经常出现腹泻,是否与酒的种类、饮酒模式、人种的差异有关不得而知,且在多大程度上肠道动力受损有助于ALD 的发生也不清楚。

        4胃酸降低

        早期的研究认为,乙醇不影响胃酸的分泌或使胃酸增加,与不饮酒者无差异。但长期过量饮酒或酗酒可显著损伤胃黏膜,导致黏膜糜烂、多发浅溃疡,反复损伤与修复最终发生黏膜的萎缩,表现出胃酸过少或低酸状态。低酸不仅使患者出现叶酸和维生素B12 吸收障碍而致大细胞(平均红细胞体积增大)性贫血,还可以导致肝硬化患者小肠细菌过度生长。酒精所致胃酸的改变是否还有其他的机制促进ALD 的进展仍然有很多未知需要阐明。

        5胆汁流量减少

        慢性酒精滥用导致患者粪便中有很高的总胆汁酸水平,一旦进展到肝硬化,肝脏胆汁分泌减少,胆汁流量降低,粪便中胆汁酸的排泄量反而减少。胆汁酸通过肠细胞上的主要受体- 核受体法尼醇X 受体,调节一些抗菌蛋白的作用,防止小鼠小肠细菌过度生长,口服胆汁酸可以纠正肝硬化大鼠小肠细菌过度生长,但未见在人类有相关研究的报道。

        肠道微生态与ALD的治疗

        直接戒酒是治疗ALD 最关键和最有效的方法,既可改善ALD患者生存也可改善其预后,还可以改善肝脏组织学变化,阻止疾病进展为肝硬化和降低门脉压力。上述的研究分析已经证实ALD与肠道细菌过度生长和肠道菌群失调密切相关。因此,通过益生菌、益生元、抗生素或粪便菌群移植(fecalmicrobiota transplantation,FMT)重建肠道微生物的平衡可以防止肠道细菌移位和有害的炎症反应,从而阻止ALD组织学(肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌)的进展,这些基于微生态的潜在治疗值得进一步探讨。

        益生菌促进或重建了肠道的抗炎环境,肠道屏障的完整性得到维持,而细菌移位和内毒素的生成受到抑制。通过益生菌干酪乳杆菌代田株重建ALC患者肠道菌群平衡,使中性粒细胞功能障碍得到恢复。将乳酸杆菌、枯草芽孢杆菌和粪链球菌用于招募的酒精性肝炎患者,可见肠源性微生物的脂多糖减少。所以,益生菌在ALD 的病理生理学上有不可或缺的作用。但益生菌对ALD的潜在效能的研究少之又少,几乎未见对人类ALD的研究。作为益生菌的营养成分和底物,益生元能够促进如双歧杆菌和乳酸杆菌等有益肠道细菌的活性和选择性的生长,不仅使有害菌比例减少,还能促进机体抵抗病原微生物的入侵。在一项实验大鼠研究中,益生元可以减少酒精引起的肝损伤。在肝硬化患者,益生元可以有效改善亚临床肝性脑病。合生元尚未见对ALD 治疗的研究。

        FMT可能有助于促进肠道微生态平衡的重建,也是治疗ALD 值得关注的选择方法。FMT 对治疗溃疡性结肠炎具有很高的价值,并成功地调制肠道微生物和减少结肠的炎症反应。作为解决肠道菌群失衡的一种有效方法得到人们的重视,但还有一些问题需要规范,包括给药途径、最佳移植时间和微生物最有效的数量,长期的临床效益问题和安全性问题等。FMT尚未作为ALD潜在的治疗选择。

        抗生素可以减少有害细菌数量、减少内毒素释放和相关炎症反应。在一项涉及少数ALD 患者的初步研究中,用抗生素(新霉素和诺氟沙星)治疗可使肝硬化患者Child-Pugh 评分得到改善。广谱抗生素利福昔明能够净化肠道、减少内毒素血症,不仅能够预防亚临床肝性脑病、改善患者预后,也能纠正肝硬化造成的血小板减少。

        小结

        酒精的脂溶性和毒性可直接破坏肠黏膜的黏液屏障、机械屏障和生物屏障,特别是黏膜机械屏障的破坏导致患者肠道通透性增加,肠源性微生物群及其代谢产物直接进入门脉系统到达肝脏,肠道微生态失调和病理性细菌移位是发生ALD 发病机制的基础和重要原因。维护肠道微生态平衡,稳定肠黏膜屏障或防治菌群紊乱的措施等可能是有效预防和治疗ALD潜在的方法。

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