肝病

关注儿童慢性丙型肝炎的治疗

作者:佚名 来源:临床肝胆病杂志 日期:2018-02-24
导读

          儿童慢性丙型肝炎进展较成人缓慢,未接受治疗的患儿经20年约2%~4%进展为肝硬化,其中3%~5%发展为肝细胞癌(HCC)。儿童慢性丙型肝炎的治疗时机及方案的选择尚存在争议,治疗效果及安全性备受临床关注。

关键字:  丙型肝炎 

        儿童慢性丙型肝炎进展较成人缓慢,未接受治疗的患儿经20年约2%~4%进展为肝硬化,其中3%~5%发展为肝细胞癌(HCC)。儿童慢性丙型肝炎的治疗时机及方案的选择尚存在争议,治疗效果及安全性备受临床关注。

        儿童慢性丙型肝炎(CHC)发病隐匿,多无明显症状,约15%的患儿出现肝肿大、嗜睡、厌食、恶心、呕吐、腹痛、黄疸、关节疼痛等,血清ALT 水平多正常或仅轻度升高,肝组织病理学多无明显变化或仅有轻度炎症及纤维化。

一、儿童CHC的治疗治疗

        儿童慢性丙型肝炎治疗目标与成人相同,即彻底清除HCV,减轻肝损伤,逆转肝纤维化,阻止进展为肝硬化、肝功能失代偿期及HCC,预防HCV传播。我国2015 年丙型肝炎防治指南指出,儿童治疗指征应较成人更严格,存在明显纤维化者(≥F2)考虑治疗。2017 年9月美国肝病学会(AASLD)和感染病学会(IDSA)联合更新的丙型肝炎检测、管理及治疗指南建议,存在肝硬化、终末期肝病、HCC风险的3岁以上儿童及青少年需及时治疗,合并肝外表现的患儿也应早期抗病毒治疗,以降低患儿的病死率。

        1.聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α联合利巴韦林(RBV)方案(PR 方案)

        我国2015年指南推荐使用PR方案治疗,可应用于所有基因型HCV 现症感染、无治疗禁忌证的2 岁以上患儿。治疗剂量为PEG-IFNα- 2a 104 μg/m2体表面积或PEG-IFNα- 2b 60μg/m2体表面积,每周1次皮下注射,RBV 15 mg•kg-1•d-1,HCV 基因1型和4型感染患儿疗程为48周,基因2型和3型为24 周,治疗应答与HCV 基因型、基线病毒载量、宿主基因多态性等有关。

        IFNα经治患儿再治疗应答较差。建议初治失败患儿,可考虑其他治疗方案,如直接抗病毒药物(DAA)治疗。IFNα 联合RBV治疗应答率与宿主基因多态性有关。在基因1b型及高病毒载量患儿中IL-28B基因多态性可作为抗病毒治疗应答的预测因素,携带C/C 基因型患儿疗效优于C/T基因型。

        采用PR方案治疗最常见的不良反应为流感样症状、发热、头痛、中性粒细胞减少等,亦可见体质量减轻、注射局部反应、甲状腺功能异常、乏力、关节疼痛、腹痛、厌食、皮疹等。多数患儿不良反应较轻微,能够耐受,治疗结束后多可缓解,多数患儿不良反应较轻微,能够耐受,调整剂量或结束治疗后可缓解,约25%~40%患儿因中性粒细胞减少、贫血及体质量减轻等需降低治疗剂量或停药。

        2.DAA 治疗

        DAA 在国内外已广泛应用于成人慢性丙型肝炎治疗,治疗方案可以涵盖所有基因型患者,SVR率高达95%~100% ,实现了慢性丙型肝炎的临床治愈。与PR方案比较,DAA具有不良反应较少,疗程相对较短,以及耐药率、复发率低等优点,尤其适用于PEG-IFNα治疗后复发、不耐受或有禁忌证患者。已有临床研究报道,DAA 可用于治疗18 岁以下儿童和青少年慢性丙型肝炎,并获得满意疗效,安全性良好。

        2017 年9 月AASLD/IDSA指南推荐12岁以上或体质量≥35kg患者应用DAA 治疗。基因1、4、5、6 型感染推荐方案为索磷布韦(400 mg/d)联合雷迪帕韦(90 mg/d),基因1型初治和IFNα经治无肝硬化及4、5、6 型感染者,疗程为12周,基因1型IFNα经治肝硬化疗程为24周;基因2、3型感染者推荐索磷布韦(400 mg/d)联合RBV(15 mg•kg-1•d-1),基因2型感染者疗程为12 周,3型感染疗程为24周。

二、特殊HCV 感染儿童患者的治疗

        1.合并HIV 感染的治疗

        HIV感染可改变HCV感染的自然病程,促进HCV复制,导致感染慢性化并出现肝损伤,42%慢性丙型肝炎合并HIV 感染患儿出现肝肿大,50%以上出现转氨酶升高,12%出现重度肝纤维化。因此,合并HIV 感染的慢性丙型肝炎儿童应早期选择有效的抗HCV治疗方案,阻止病情进展。

        Kleefeld等应用索磷布韦(400 mg/d)/雷迪帕韦(90 mg/d)联合司他夫定(60mg/d)治疗15 例基因1 型合并HIV感染的慢性丙型肝炎儿童(平均年龄15.1岁),疗程12 周,患儿均获得SVR,并可抑制HIV复制。

        2.肝移植儿童患者的治疗

        慢性丙型肝炎进展为终末期肝病需要进行肝移植,移植术后HCV 再感染发生率可达10.2% ,约6.4%进展为慢性丙型肝炎,30%患者需再次移植,再移植后存活率为33.8% ~55%,因此,宜早期抗病毒治疗,降低再移植率及病死率。最近一项研究报道了2例应用索磷布韦(400 mg/d)/雷迪帕韦(90 mg/d)联合RBV治疗的HCV 基因1b 型肝移植儿童患者,其中1例1岁男童在移植之前治疗5周,另1 例16 岁女童于移植术后开始治疗。治疗12 周后,2 例均检测不到HCV RNA,且无明显不良反应,表明DAA治疗能够安全有效地抑制移植术后的HCV 再复制,有助于提高移植肝脏的存活率。

三、小结与展望

        儿童慢性丙型肝炎是目前临床治疗的难点。尽管儿童HCV感染者早期多无症状或症状轻微、进展缓慢,但部分可迅速进展,并发生肝纤维化,甚至发展为肝硬化或HCC,选择合适的治疗时机及安全有效的治疗方案清除HCV是阻止疾病进展的关键。随着DAA方案的不断更新,将为儿童慢性丙型肝炎提供更加安全、简便的临床治疗方案。目前多项针对3~17岁儿童及青少年慢性丙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验正在进行中,将验证相关药物的疗效、不良反应及有效剂量等,为DAA 在儿童慢性丙型肝炎治疗中的广泛应用提供科学依据。

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