肝病

如何选择慢性丙型肝炎直接抗病毒药物方案?

作者:佚名 来源:临床肝胆病杂志 日期:2018-02-24
导读

          我国于2016年4月开通优先审批程序陆续引进、批准上市数种DAA。目前已上市的DAA有索磷布韦(SOF)、达拉他韦(DCV)、阿舒瑞韦(ASV)、达塞布韦(DSB)、奥比帕利、西美瑞韦(SMV)等,并已经陆续在临床应用。

关键字:  慢性丙型肝炎 

        我国于2016年4月开通优先审批程序陆续引进、批准上市数种DAA。目前已上市的DAA有索磷布韦(SOF)、达拉他韦(DCV)、阿舒瑞韦(ASV)、达塞布韦(DSB)、奥比帕利、西美瑞韦(SMV)等,并已经陆续在临床应用。

我国上市的DAA在真实世界中的应用

        ➤ 以SOF为基础的治疗方案

        SOF在真实世界中常与DCV或LDV联合应用,不推荐单独或仅与利巴韦林(RBV)联合应用于CHC患者的治疗。

        应用SOF联合DCV或LDV方案对于基因1b型CHC患者疗效显著,且安全性可以得到保证。相较应用SOF联合RBV的治疗方案而言,SOF联合DCV或LDV方案SVR率可能更高。未发现SOF联合DCV或LDV方案的不良事件发生率高于SOF联合RBV方案,相反,真实世界中严重不良事件如血红蛋白降低、肾损伤等的发生被认为与RBV的应用相关。

        应用SOF联合DCV方案,基线病毒水平较低的患者可能会取得更佳疗效,而随病毒水平下降,患者的肝功能会得到改善,其肝脏纤维化程度也会逐渐减轻,生活质量得到提高。

        应用SOF联合DCV方案对于基因2、3型患者疗效确切。

        ➤ ASV联合DCV方案

        ASV联合DCV方案对于基因1、4、5、6型HCV均有抑制作用,但当前临床仅被审批应用于基因1b型Child-Pugh A级CHC患者,疗程为24周。

        由于ASV属于NS3/4A蛋白酶抑制剂,可能增加肝损伤严重患者不良事件发生概率,因此禁用于Child-Pugh B、C 级失代偿期肝硬化患者,在真实世界中应用并不广泛,其作用效果及安全性评价有待于更多的真实世界数据支持。

        ➤ 奥比帕利联合DSB方案

        该方案包括奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦、DSB 4种药物,又称为OPrD方案,覆盖NS5A、NS3/4A、NS5B 3个HCV生命周期的主要靶点。该方案不含有核苷类药物,对于合并肾功能异常的CHC患者用药限制相对较小。

        对于基因1、4型患者其疗效及安全性与SOF联合DCV或LDV方案无明显差异。

        对于基因1b型初治CHC患者有极高的SVR率及生化学应答率,可改善患者的肝功能,安全性良好。且在肾功能不全患者中安全有效。

        但与ASV联合DCV方案相似,因该方案中包含NS3/4A蛋白酶抑制剂,对于失代偿期肝硬化患者的应用受到限制。

我国CHC患者DAA方案的选择

        1.一般CHC患者DAA选择

        我国主要流行的HCV基因型为1b型,其次为基因2、3型,其他基因型患者相对少见。在选择DAA抗病毒治疗方案之前,宜先完善基因型检测。对于慢性肝炎或代偿期肝硬化、不伴有其他脏器功能损伤的患者而言,如为基因1b型,以上3种治疗方案均适宜。

        因DCV联合ASV方案以及奥比帕利联合DSB方案不能覆盖基因2、3型患者,因此对于此类患者而言,选择DCV联合SOF方案将更为合适。在我国,SOF联合DCV方案可覆盖绝大部分基因型的CHC患者并取得较高SVR,因此对于不能检测出基因型的CHC患者,推荐选用SOF联合DCV方案。

        2.特殊人群的DAA选择

        ➤ 失代偿期肝硬化及肝癌患者

        Child-Pugh B 或 C 级失代偿期肝硬化患者不推荐应用含NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案,可在充分权衡利弊前提下试用SOF联合DCV治疗方案。

        对于终末期肝病或需血浆置换的患者,不建议口服DAA抗病毒治疗,宜待肝功能好转或肝移植后再行抗病毒治疗。

        应用SOF联合DCV方案治疗失代偿期肝硬化患者(未区分基因型)SVR12率可达91.22%,最常见的不良反应为乏力及心悸,发生率为17.54%,但程度较轻,受治患者均可耐受,不影响用药,停药后症状均缓解。

        尽管国外真实世界数据显示,大多数肝硬化患者经过治疗 Child-Pugh 以及MELD评分会得到改善,提示应用NS5A联合NS5B抑制剂的治疗方案可能改善预后,但我国临床资料较少,且少数失代偿期肝硬化患者虽然达到SVR12,肝纤维化进程却未停止,需要更多的基础研究及随访数据支持以进一步明确。

        ➤ 肾功能不全患者

        SOF作为核苷类NS5B RNA 聚合酶抑制剂主要经由肾脏代谢,可能造成肾脏损伤的进一步加重。

        对于轻、中度慢性肾病患者,SOF可完全代谢出体外,因此DAA组合方案的选择不受影响,但对于严重肾功能不全及终末期肾病患者则不适宜应用含SOF的治疗方案。

        DCV联合ASV方案在透析患者中药代动力学稳定,其联合治疗方案在透析患者中疗效显著,SVR率高达100%,可作为首选。

        奥比帕利联合DSB方案在此类患者中亦表现出良好的疗效及耐受性,但由于临床数据缺乏,仍需进一步研究。

        当前DAA上市时间尚短,临床资料有限,对于我国患者而言,未来仍需大量基础研究及临床数据进一步评估其疗效及安全性,治愈更多患者。

        来源:安子英, 丁洋, 窦晓光. 我国慢性丙型肝炎患者真实世界中直接抗病毒药物治疗方案的选择与评价[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(2): 233-237.

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