肝病

庄辉:HBsAg消失是过度治疗吗?

作者:庄辉 来源:中国医学论坛报 日期:2017-07-18
导读

         2017年版EASL《慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染管理临床实践指南》建议,乙肝的治疗终点是:HBV DNA水平长期抑制、HBeAg消失 [有或无抗-HBe血清学转换]、ALT正常和HBsAg消失 [有或无抗-HBs血清学转换]。关于核苷(酸)类药物(NA)抗病毒治疗CHB停药的推荐意见是:确证为HBsAg消失(有或无抗-HBs血清学转换)。这与美国肝病学会和亚太肝病学会2015 年CHB诊治指南的推荐意见一致。为何HBsAg消失或血清学转换是CHB理想的治疗终点?

关键字:  HBsAg | 治疗 

        2017年版欧洲肝脏病学会(EASL)《慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染管理临床实践指南》建议,慢性乙型肝炎(乙肝)的治疗终点是:HBV脱氧核糖核酸(HBV DNA)水平长期抑制、乙肝e抗原(HBeAg)消失 [有或无抗HBeAg抗体(抗-HBe)血清学转换]、丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常和乙肝表面抗原(HBsAg)消失 [有或无抗HBsAg抗体(抗-HBs)血清学转换]。关于核苷(酸)类药物(NA)抗病毒治疗慢性乙肝(CHB)停药的推荐意见是:确证为HBsAg消失(有或无抗-HBs血清学转换)。这与美国肝病学会和亚太肝病学会2015 年CHB诊治指南的推荐意见一致。为何HBsAg消失或血清学转换是CHB理想的治疗终点?北大医学部庄辉院士撰文对该问题进行了解答。

        以HBsAg消失或血清学转换为CHB理想治疗终点会致过度治疗吗?

        2017年版EASL慢性HBV感染管理临床实践指南解读(五)

        北京大学医学部 庄辉

        HBsAg在HBV感染中起重要作用

        HBsAg在免疫抑制中起主导作用

        每个HBV只需要约100个HBsAg分子作为它的外膜蛋白,HBV产生的HBsAg较病毒体所需要的约多10万~100万倍,有数百万HBsAg分子在血液中循环。

        HBsAg作用于T细胞,使其不能杀伤被HBV感染的肝细胞并清除病毒;作用于B细胞,使其不能产生中和HBV的抗体。即使宿主产生少量抗-HBs,但由于血液中存在过量的HBsAg,它可与抗-HBs结合,使HBV不被抗-HBs中和,继续感染新的肝细胞并不断复制,产生一代又一代新的HBV。

        血液中HBsAg水平高,宿主免疫损伤严重。HBsAg消失或血清学转换提示宿主免疫功能提高,免疫应答增强。

        有研究表明,HBsAg也可抑制宿主的固有免疫,抑制Toll样受体-2(TLR-2)、Toll样受体-9(TLR-9)和 干扰素-α(IFN-α)等的表达。

        持续HBsAg阳性,导致肝硬化和肝细胞癌风险升高

        由于HBsAg可抑制宿主免疫功能,导致HBV持续感染和HBsAg持续阳性,从而使肝硬化(LC)和肝细胞癌(HCC)风险升高。

        我国台湾陈(Chen)等对146例HBsAg消失者(在HBsAg消失时,无LC、无丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒合并感染)及 146名按年龄、性别、HBeAg状态和随访时间、以1:1比例配对的HBsAg携带者作为对照进行研究,2组随访时间分别为63.6个月和63.3个月。结果显示,HBsAg消失组中无1例发生LC、HCC和失代偿,而对照组发生5例LC、1例HCC和2例失代偿,2组存在显著差异(P<0.001)。

        香港地区袁(Yuen)等对298例HBsAg消失的CHB患者进行随访,中位数随访时间为108个月(范围为6.2~319.8个月)。50岁以前HBsAg消失者151例,50岁以后HBsAg消失者147例,前者中无1例发生HCC,后者中累计HCC发生率为4.8%(7/147例),2组显著差异(P=0.004)。

        法国穆卡利(Moucari)等报告,42例基线时有桥状纤维化或肝硬化(METAVIR法评分为 F3~4)CHB患者接受IFN-α治疗48周,19例HBsAg消失,23例HBsAg未消失。2组停药后随访期中位数为14年(范围为5~20年)。HBsAg阳性组HCC累计发生率为21.7%(5/23例),HBsAg消失组未发生HCC,差异显著(P=0.02)。

        韩国金(Kim)等报告,5409例CHB患者接受拉米夫定(LAM)或恩替卡韦(ETV)治疗,其中110例HBsAg消失,HBsAg消失后随访了287患者-年,仅2例基线时有LC患者发生HCC或死亡(年危险性为0.7%),明显低于经倾向评分匹配的HBsAg阳性患者(危险性比率为0.09,P<0.01)。

        HBsAg消失后停药,HCC发生率和乙肝复发率低

        中国香港地区司徒等报告,22例CHB患者经NA治疗后获HBsAg消失,停药后随访期中位数为40.2个月(四分位数范围21.4~58.7个月),95.5%(21/22例)的患者HBsAg持续阴性,仅1例(4.5%)复发。

        意大利法莎诺(Fasano)等报告,590例HBeAg阴性CHB患者接受NA治疗,24 例(4.1%)于治疗103个月(中位数,范围为22~180个月)后HBsAg消失,再巩固治疗12个月(中位数,范围为0~70个月)后停药。在停药后第1年内,每1~3个月检测1次HBsAg、抗-HBs、HBV DNA和ALT,以后每6个月随访1次。停药后随访期中位数为24个月(范围为6~180个月),未发生病毒学和生化学突破。

        CHB患者抗病毒治疗停药时的HBsAg水平与预后相关

        韩国研究:停药时HBsAg水平<2 log10 IU/ml的患者未发生临床复发

        韩国李(Lee)等报告,HBeAg阳性CHB患者接受ETV治疗至HBeAg消失、HBV DNA检测不到;HBeAg阴性CHB患者治疗至HBV DNA检测不到后,再巩固治疗至少1年。

        随访(20.8±19.9)个月,临床复发标准为HBV DNA>2000 IU/ml,ALT>2倍正常值上限(ULN)。结果显示,在停药后6个月、12个月和24个月,28例停药时HBsAg水平>3 log10IU/ml患者的临床复发率分别为15.4%、55.7%和83.4%;11例停药时HBsAg水平>2 log10IU/ml、但≤3 log10IU/ml患者的临床复发率分别为18.2%、28.4%和28.4%;而5例停药时HBsAg水平<2 log10IU/ml的患者中,无1例发生临床复发。

        中国台湾研究:停药时HBsAg<150 IU/ml、且年龄<50岁者的累计病毒学复发率低

        中国台湾陈(Chen)等报告,采用LAM 对HBeAg阴性CHB患者进行治疗,治疗时间为(89.3±35.9 )周(范围为52~243周)。停药后随访至364周,病毒学复发的标准为间隔3个月的连续2次检测中,HBV DNA>2000 IU/ml。

        停药时HBsAg>1000 IU/ml组、200~1000 IU/ml组和<200 IU/ml组的病毒学复发率分别为84.6%(33/39例)、88.9%(32/36例)和6.7%(2/30例),停药时HBsAg<200 IU/ml组的病毒学复发率显著低于前2组(P<0.001)。

        停药时HBsAg水平和年龄与病毒学复发相关。随访至停药后156周,停药时HBsAg≥150 IU/ml组(124例)、HBsAg<150 IU/ml且年龄≥50岁组(20例)和HBsAg<150 IU/ml且年龄<50岁组(25例)的累计病毒学复发率分别为77.6%、45.5%和4.5%,停药时HBsAg<150 IU/ml且年龄<50岁组的累计病毒学复发率显著低于另2组(P<0.001)。

        中国香港研究:

        停药时HBsAg≤100 IU/ml、且下降>1 log10IU/ml患者的持续病毒学应答率较高

        香港陈(Chan)报告,用LAM治疗HBeAg阴性CHB,停药时的HBsAg水平和下降幅度与停药后12个月时持续病毒学应答有关。

        53例HBeAg阴性CHB患者接受LAM治疗(34±23)个月(范围为12~76个月),停药后随访(47±35)个月,5例停药时HBsAg≤100 IU/ml,且下降>1 log10IU/ml为A组,8例停药时HBsAg≤100 IU/ml或下降>1 log10IU/ml为B组,40例停药时HBsAg>100 IU/ml且下降≤1 log10 IU/ml为C组。

        A组、B组和C组患者中,停药后12月时的HBV DNA≤200 IU/ml者分别为0(0/40例)、50%(4/8例)和100%(5/5例),停药时HBsAg≤100 IU/ml、并且下降>1 log10IU/ml的患者的持续病毒学应答率较高。

        慢性HBV感染者肝细胞中存在HBV DNA整合不影响HBsAg消失

        肝细胞更新不是或主要不是由原来的肝细胞产生,支持HBsAg有可能消失

        HBV肝细胞内复制过程中,病毒的双链线状DNA (DSL DNA) 整合至肝细胞DNA较为普遍。

        马松(Mason)等检测26例HBV慢性感染者 (14~39岁) 的肝细胞HBV DNA整合位点,其中免疫耐受期9例,HBeAg阳性免疫活动期10例,HBeAg阴性免疫活动期7例,检测到HBV DNA整合位点分别为208个、195个和97个,提示在含5×1011肝细胞的肝脏中,至少约有5×106HBV DNA整合位点,其中整合的HBV S基因DNA可转录为mRNA,翻译HBsAg并释放至血液中。

        有人认为,此种HBV DNA整合的肝细胞可不断产生新的肝细胞,现行抗病毒治疗不能清除由HBV DNA整合的肝细胞产生的HBsAg。据此认为,将HBsAg消失或血清学转换作为CHB理想的治疗终点会导致过度治疗。因此,提出HBV DNA检测不到,HBV RNA持续阴性,HBsAg低水平阳性可停药。

        马拉托(Malato)等应用原位肝细胞溯源模型研究成年小鼠肝细胞形成机制发现,在正常的成年小鼠肝脏,所有新生肝细胞均来源于原来的肝细胞。但用用异氟烷麻醉,在无菌条件下切除2/3肝脏或四氯化碳对成年小鼠进行慢性中毒试验时,新生肝细胞则来源于肝祖细胞。

        王(Wang)等报告,肝小叶中心静脉周围有一群增殖的、自我更新的细胞称为周围细胞,这些细胞可分化为成熟的肝细胞,完成肝细胞的更新。

        图尔纳(Turner)等报告,新一代肝细胞是由干细胞至肝母细胞再到肝祖细胞分化产生。这些肝祖细胞不被HBV感染,只有成熟的肝细胞才能被HBV感染。如果CHB患者的新生肝细胞来自于肝祖细胞或周围细胞,不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 分裂产生,则在长期抗病毒治疗的情况下,HBV复制被持续抑制,加之肝细胞生命周期约100天,每天约1%肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 死亡,则随着时间延长,HBsAg有可能消失。

        流行病学调查、临床研究显示提高机体免疫力和抗病毒治疗可获得HBsAg消失或血清学转换

        血清流行病学调查、队列研究和抗病毒治疗的临床研究表明,虽然肝细胞有HBV DNA整合,但机体免疫功能提高和抗病毒治疗有可能使HBsAg消失或血清学转换。

        1. 2006年全国乙肝血清流行病学调查结果显示,我国一般人群HBV感染流行率为34.28%,即4.456亿人曾感染HBV,但HBsAg流行率仅为7.18% ,即只有0.93亿人携带HBsAg,79.1% 已获得HBsAg消失或血清学转换。

        2. 我国曾于1992-1993年和2003年先后2次检测1863例HBsAg携带者,11年后,其中341例 (18.30%) HBsAg消失。

        3. 曾(Tseng)等对2121例HBeAg阴性慢性HBV感染者随访,其累计生命时间 (28~75岁) HBsAg消失率为50.4%。刘(Liu)等 随访2946例慢性HBV感染者48 149.1 人-年,累计HBsAg消失率为18%。冯(Fung)等对775例HBeAg阳性慢性HBV感染者于HBeAg消失后随访1年、5年、10年、15年、20年和25年,HBsAg消失率分别为0.3%、1.3%、3.0%、8.9%、15.7%和23.6%;该775例患者分为3组:A组HBeAg自发消失且不需要治疗;B组抗病毒治疗导致HBeAg消失但不需要再抗病毒治疗;C组HBeAg消失后仍需继续抗病毒治疗。随访至HBeAg消失后25年,该3组的HBsAg消失率分别为38.0%、14.9%和 0%。

        4. 多项研究报告,慢性HBV感染者每年HBsAg消失率为0.5%~1.4%;非活动性HBV感染者每年HBsAg消失率为0.5%~1%。

        5. 应用IFN-α治疗CHB患者的抗-HBs转换率<10%;NA治疗3~5年,HBeAg阳性患者的HBsAg消失率为0%~10%,HBeAg阴性患者的HBsAg消失率为<1%。

        这些研究提示,提高机体免疫力和抗病毒治疗,可以获得HBsAg消失或血清学转换。

        小结

        基于越来越多的临床研究数据表明,HBsAg在HBV感染中起重要作用;抗病毒治疗至HBsAg消失,停药后HCC发生率和乙肝复发率低;抗病毒治疗停药时HBsAg水平低,预后相对良好;虽然CHB患者的肝细胞HBV DNA整合较为常见,但新一代的肝细胞不是或主要不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 产生,因此,提高机体免疫力和抗病毒治疗可使HBsAg消失或血清学转换。

        各国新版CHB诊治指南建议将HBsAg消失或血清学转换作为CHB理想的治疗终点是正确的,不会导致过度治疗。

        详见《中国医学论坛报》2017年7月6日D1-2版

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