研究背景

        在当今快节奏的生活中，高脂肪、低纤维的西方饮食(WD)日益普及，这种饮食模式与肠道微生物群(Microbiome)的失衡密切相关。肠道微生物群的平衡对于维持人体健康至关重要，它不仅参与营养物质的代谢，还与免疫系统的正常功能密切相关。近年来，越来越多的研究表明，肠道微生物群的失衡与多种疾病的发生发展有关，如肥胖、糖尿病、炎症性肠病等。因此，恢复肠道微生物群的平衡成为了一个重要的研究方向。

        2025年4月，Nature杂志发表了一篇题为“Diet Outperforms Microbial Transplant to Drive Microbiome Recovery in mice”的文章，该研究通过对比不同饮食模式下小鼠肠道微生物群在抗生素处理后的恢复情况，为饮食干预在促进肠道微生物群恢复中的关键作用提供了证据。

        研究方法

        本研究通过实验探讨饮食干预和粪菌移植(FMT)对肠道微生物群恢复的影响。实验分三部分：首先，86只SPF C57BL/6雌性小鼠分别适应标准低脂高纤维饮食(RC)和WD饮食四周后，接受Abx或PBS处理72小时，并在4周或9周内收集粪便样本分析;其次，小鼠在抗生素处理后接受不同饮食和微生物再接种，研究者每周收集粪便样本至第28天;最后，评估长期抗生素处理后肠道微生物群失衡对小鼠感染易感性的影响，小鼠在抗生素处理后14天分为感染和未感染两组，给予ST或PBS，研究者在感染后不同时间点收集样本并评估病理变化。

        研究结果

        饮食对肠道微生物群恢复的影响

        研究发现，饮食模式对肠道微生物群在抗生素处理后的恢复具有显著影响。与接受RC饮食的小鼠相比，接受WD饮食的小鼠在抗生素处理后的微生物生物量恢复更慢。RC饮食小鼠的微生物生物量在抗生素处理后第4天恢复至基线水平，而WD饮食小鼠直至第7天仍未恢复至基线。此外，WD饮食小鼠的肠道微生物群在抗生素处理后的分类多样性和功能多样性也显著降低，且恢复速度更慢(图1)。例如，在抗生素处理后第28天，RC饮食小鼠的肠道微生物群已恢复至与未处理对照组相似的水平，而WD饮食小鼠的肠道微生物群仍与未处理对照组存在显著差异。

        图1 高脂饮食小鼠经抗生素治疗后细菌生物量及分类学恢复能力受损

        宏基因组学分析揭示功能恢复差异

        宏基因组测序分析显示，WD饮食小鼠在抗生素处理后的功能丰富度显著降低，且恢复速度更慢。在基因水平上，WD饮食小鼠在抗生素处理后第28天仅恢复了16%的初始基因数量，而RC饮食小鼠恢复了69%。此外，WD饮食小鼠在抗生素处理后还表现出代谢冗余的持续丧失，这可能进一步影响了肠道微生物群的功能恢复(图2)。例如，WD饮食小鼠在抗生素处理后，许多与代谢功能相关的基因家族(KOs)的恢复情况显著差于RC饮食小鼠，尤其是在代谢功能方面，55%的KOs在WD饮食小鼠中恢复情况较差。

        图2 高脂饮食喂养的小鼠功能恢复严重受损

        代谢组学分析揭示资源环境差异

        代谢组学分析进一步揭示了肠道微生物群与宿主代谢之间的相互作用。研究发现，RC饮食小鼠在抗生素处理后的肠道代谢物谱在第11天恢复至基线水平，而WD饮食小鼠的代谢物谱在第14天仍未显示出明显的恢复迹象。例如，WD饮食小鼠在抗生素处理后，胆汁酸(Bile Acids)和短链脂肪酸(SCFAs)等重要代谢物的水平持续降低，而RC饮食小鼠则在恢复期间逐渐恢复至基线水平(图2)。具体而言，RC饮食小鼠在抗生素处理后第14天和第28天的乙酸、丁酸和丙酸浓度与处理前无显著差异，而WD饮食小鼠在第14天和第28天这些短链脂肪酸的浓度显著降低。

        饮食干预与粪菌移植的效果对比

        在饮食干预与粪菌移植的效果对比方面，研究结果表明，适当的饮食环境对于肠道微生物群的快速和稳健恢复是必要且充分的，而粪菌移植的效果则相对有限(图3)。在实验中，接受RC饮食的小鼠在抗生素处理后的肠道微生物群恢复速度更快，且恢复程度更好，而接受WD饮食的小鼠则表现出显著的恢复延迟。此外，即使在进行粪菌移植的情况下，如果小鼠接受的是WD饮食，其肠道微生物群的恢复仍然受到限制。这表明，饮食干预在促进肠道微生物群恢复中起着关键作用，而粪菌移植可能需要在适当的饮食环境下才能发挥更好的效果。

        图3 饮食干预促进抗生素治疗后微生物组的恢复

        感染易感性与肠道微生物群失衡的关系

        研究还发现，长期抗生素处理后肠道微生物群失衡的WD饮食小鼠更容易感染鼠伤寒沙门氏菌(ST)(图4)。与RC饮食小鼠相比，WD饮食小鼠在感染后的粪便中ST负荷显著更高，且在感染后24至48小时内达到约105倍的更高感染负荷。此外，WD饮食小鼠在感染后还表现出更严重的肠道炎症病理变化和更高的炎症标志物表达水平。这些结果表明，长期抗生素处理后肠道微生物群失衡可能削弱肠道的定植抗力，增加宿主对肠道病原体感染的易感性。

        图4 长期高脂饮食下小鼠的抗生素后菌群失调会削弱对ST的定植抗性

        总结

        本研究通过实验揭示了饮食干预在促进肠道微生物群恢复中的关键作用。研究发现，与标准低脂高纤维饮食相比，高脂肪低纤维饮食(即RC饮食)显著延缓了小鼠在抗生素处理后的肠道微生物群恢复，表现为微生物生物量和多样性的恢复速度更慢。代谢模型显示，RC饮食通过促进微生物间的协同共生关系，支持了微生物群的快速恢复，而WD饮食则导致一种优势菌群占据主导，阻碍了其他微生物的生长。此外，研究还发现，适当的饮食环境对于肠道微生物群的快速和稳健恢复是必要且充分的，而粪菌移植(FMT)在没有适当饮食支持的情况下效果有限。最后，WD饮食下的小鼠在长期抗生素处理后更容易感染鼠伤寒沙门氏菌，表现为更高的感染负荷和更严重的肠道炎症。这些发现强调了饮食干预在恢复肠道微生物群中的重要性，并为临床实践中抗生素使用后的肠道微生物群管理提供了新的策略。

        参考文献

       KENNEDY MS, FREIBURGER A, COOPER M, et al. Diet outperforms microbial transplant to drive microbiome recovery in mice[J]. Nature, 2025. DOI: 10.1038/s41586-025-08937-9