研究背景

        随着工业化进程的加速和生活方式的改变，高脂饮食(HFD)已成为全球范围内普遍存在的饮食模式。近年来，越来越多的研究表明，长期高脂饮食与多种慢性炎症性疾病的发生发展密切相关，如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和炎症性肠病等。然而，关于高脂饮食在短期内对肠道屏障功能和免疫平衡的具体影响，以及这些影响如何启动和发展的细节，目前仍不清楚。

        2025年5月，Immunity杂志发表了一篇题为“Acute Exposure to High-Fat Diet Impairs Ilc3 Functions and Gut Homeostasis”的文章，该研究通过一系列精心设计的实验，阐明短期高脂饮食对肠道屏障和免疫细胞功能产生快速影响，为深入理解饮食与肠道健康之间的关系提供了重要依据。

        研究方法

        本研究是一项实验性研究，旨在探讨短期高脂饮食对肠道屏障功能和免疫细胞功能的影响。研究者将C57BL/6小鼠随机分为两组，一组喂食普通饮食(RD)，另一组喂食高脂饮食(36%脂肪含量)。实验分为多个阶段，部分小鼠在喂食高脂饮食7天后，再转回普通饮食2天、7天或21天。此外，还设置了Rag1基因敲除小鼠(Rag1⁻/⁻)和无菌小鼠进行相关实验，以排除适应性免疫系统和肠道微生物群的影响。在实验过程中，研究者通过多种方法检测肠道屏障功能，如Ussing chamber测定肠道电生理参数、FITC-葡聚糖测定肠道通透性;同时，利用流式细胞术、单细胞转录组测序(scRNA-seq)、脂质组学分析和16S rRNA基因测序等技术，对肠道免疫细胞功能、脂质代谢和肠道微生物群落结构进行了全面分析。

        研究结果

        肠道屏障功能受损

        实验结果显示，喂食高脂饮食7天的小鼠，其肠道屏障功能明显受损。具体表现为肠道上皮细胞紧密连接蛋白(如occludin)表达下降，肠道通透性增加，FITC-葡聚糖的肠道透过率显著升高，表明肠道屏障完整性被破坏，肠道内容物更容易进入血液循环。此外，肠道上皮细胞的抗菌肽(如Reg3a、Reg3b、Reg3g)和黏液(Muc2)的表达也显著降低(图1)，这些分子对于维持肠道黏膜屏障和抵御病原体入侵至关重要。

        图1 短期高脂饮食暴露会损害肠道生理功能与屏障完整性

        肠道免疫细胞功能紊乱

        单细胞转录组测序分析发现，高脂饮食快速改变了肠道免疫细胞的转录组特征，其中3型天然淋巴细胞(ILC3s)受到的影响最为显著。ILC3s是肠道中主要的IL-22来源细胞，而IL-22对于维持肠道屏障功能和调节肠道免疫平衡至关重要。实验中，高脂饮食喂养的小鼠，其ILC3s的IL-22分泌能力显著下降，这一现象在喂食高脂饮食2天后即开始出现，并在7天后达到显著水平。此外，ILC3s的增殖能力也受到抑制，细胞数量减少。进一步的机制研究表明，饱和脂肪酸(如棕榈酸)通过促进脂肪酸氧化(FAO)抑制ILC3s功能，而单不饱和脂肪酸(如油酸)则通过促进脂滴形成(依赖于二酰基甘油O-酰基转移酶，DGAT)维持ILC3s的IL-22分泌。

        肠道微生物群落结构改变

        16S rRNA基因测序结果显示，高脂饮食在短时间内(7天)就引起了肠道微生物群落结构的显著变化，即所谓的肠道菌群失调。高脂饮食喂养的小鼠，其肠道中Firmicutes菌门相对丰度增加，而Bacteroidetes菌门相对丰度降低。此外，一些有益的短链脂肪酸产生菌，如Anaerobutyricum hallii和Lactobacillus gasseri，数量减少;而一些可能促进炎症的细菌，如Enterococcus gallinarum，数量增加(图2)。这可能进一步加剧了肠道屏障功能的破坏和炎症反应。

        图2 高脂饮食暴露会迅速引发肠道菌群失调

        肠道炎症易感性增加

        在DSS诱导的肠道炎症模型中，高脂饮食喂养的小鼠表现出更严重的肠道炎症症状，如体重下降更快、结肠长度缩短、组织损伤和溃疡更严重。这表明高脂饮食不仅损害了肠道屏障功能，还削弱了肠道对炎症的抵抗能力。而当高脂饮食喂养的小鼠重新转回普通饮食后，其肠道屏障功能和ILC3s功能逐渐恢复，肠道微生物群落结构也趋于正常(图3)，进一步证实高脂饮食对肠道健康的影响是可逆的。

        图3 HFD抑制稳态ILC3功能

        总结

        本研究深入探讨了短期高脂饮食对肠道屏障和免疫细胞功能的快速影响，阐明了其潜在机制。研究发现，短期高脂饮食可迅速破坏肠道屏障完整性，降低紧密连接蛋白表达，增加肠道通透性，同时导致肠道免疫细胞功能紊乱，特别是ILC3s的IL-22分泌能力显著下降。此外，高脂饮食还引发了肠道微生物群落结构的显著改变，增加了促炎菌群比例，减少了有益菌群数量。这些变化相互作用，加剧了肠道炎症易感性。研究还揭示了不同脂肪酸对ILC3s功能的差异性影响，饱和脂肪酸通过促进脂肪酸氧化抑制ILC3s功能，而单不饱和脂肪酸则通过促进脂滴形成维持其功能。这些发现不仅增进了我们对饮食与肠道健康关系的理解，还为预防和治疗高脂饮食相关肠道疾病提供了新的干预靶点，为开发针对性的饮食和药物干预措施提供了理论依据。

        参考文献

     XIONG L, DIWAKARLA S, CHATZIS R,et al. Acute exposure to high-fat diet impairs ILC3 functions and gut homeostasis[J]. Immunity, 2025;58(5):1185-1200.e8. DOI: 10.1016/j.immuni.2025.03.017