导语：当肝脏迈入硬化的“不归路”，逆转纤维化的梦想是否真的遥不可及? 在代谢性肝病领域，攻克代偿期肝硬化(F4)以图纤维化“回春”，堪称最后的圣杯与最深的困局。既往药物在此折戟沉沙，留下巨大的治疗空白。此刻，一项聚焦晚期肝硬化的关键研究，尽管未能于主要终点迎来决定性胜利，却以其独特的“探路者”姿态，为这片冻土点燃了希望的火种——它首次在最具挑战的人群中验证了特定靶点(FGF21通路)的直接抗纤维化潜力，揭示了关键生物标志物的早期积极信号，更通过亚组分析为未来攻坚精准筛选了最可能获益的人群。这不仅是一次科学探索的阶段性汇报，更是为整个领域照亮了后续突破不可或缺的坐标与路径。

        纤维化逆转梦难圆，代谢肝病待破局;FGF21能否点亮回归路?

        该研究背景涉及三个重要医学领域的现状与挑战。在经导管主动脉瓣置换术(TAVI)领域，尽管过去十年因瓣膜技术进步、低剖面鞘管应用、术者经验提升及流程规划优化，TAVI相关卒中发生率显著下降，但辅助神经保护策略的价值随之降低，可能低于成本效益或临床合理阈值，当前证据不支持脑栓塞保护(CEP)装置在TAVI中的普遍应用，仍需研究确定受益患者亚组。在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)肝硬化领域，肝硬化作为慢性肝病终末期，MASH与酒精性肝病是主要病因，非肝硬化MASH已有司美格鲁肽(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)、雷美替罗(甲状腺激素受体β激动剂)等药物在3期试验中显示优于安慰剂的效果，但25%的MASH患者初诊时已达肝硬化，治疗目标为预防失代偿或逆转至非肝硬化阶段;然而，肝活检作为终点存在局限性(如肝硬化异质性、样本代表性低)，且代偿性肝硬化需按有无临床显著门脉高压(CSPH)分层，CSPH影响治疗响应与终点设定，现有研究提示需优化试验设计。在婴儿型庞贝病领域，该病为溶酶体贮积病，因酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)缺乏导致糖原蓄积，表现为代谢性肌病，常致严重残疾与早亡;2006年获批的酶替代疗法(重组人 GAA，rhGAA)虽能延长生存期、改善心功能等，但存在免疫原性强、组织摄取差、需频繁输注等局限，婴儿型病例更伴随严重进展性心肌病及酶替代疗法无法改善的脑病变，基因治疗成为重要研究方向，为攻克这一复杂疾病提供了新可能。

        96周双盲对照，肝硬化患者分层;28 mg与50 mg双剂量探路

        在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)肝硬化领域，重点描述了Noureddin等人开展的一项2b期研究，其设计为随机、安慰剂对照试验，研究对象为经活检证实的代偿性MASH肝硬化患者，分为安慰剂组、28mg efruxifermin组及50mg efruxifermin组，主要终点设定为36周时肝纤维化至少改善一个阶段且MASH未恶化，随访时间为36周。该研究未发现efruxifermin组与安慰剂组在主要终点上的显著差异，且研究中至少半数患者可能存在临床显著门脉高压(CSPH)，这一因素可能影响治疗响应并导致结果变异。

        在婴儿型庞贝病领域，提及Ma等人的研究采用基因治疗策略，使用高剂量腺相关病毒9(AAV9)载体，通过静脉输注给药，载体携带强效泛在启动子以驱动酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)的持续表达，剂量为以往相关研究的至少20倍，随访时间为1年，旨在解决酶替代疗法在婴儿型患者中的局限性。

        纤维化逆转率未达显著，但生化信号先动;CSPH分层或成胜负手

        在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)肝硬化领域，Noureddin等人的2b期随机安慰剂对照试验显示，36周时，安慰剂组13%的患者达到主要终点(肝纤维化至少改善一个阶段且MASH未恶化)，28mg efruxifermin组为18%，50mg efruxifermin组为19%，但efruxifermin组与安慰剂组之间的差异无统计学意义，且两组均未观察到体重变化2。此外，efruxifermin组有3名患者出现肝失代偿，而安慰剂组无此情况。

        在经导管主动脉瓣置换术(TAVI)领域，过去十年中，由于瓣膜技术进步、低剖面鞘管使用、术者经验积累和手术规划优化，TAVI相关卒中发生率显著下降，这使得任何辅助神经保护策略的作用可能减弱，甚至低于成本效益或临床合理性阈值，目前的证据不支持在当代TAVI实践中普遍应用脑栓塞保护(CEP)装置。

        在婴儿型庞贝病领域，文档未详细描述具体研究结果，仅指出Ma等人的基因治疗研究是该疾病治疗的重要里程碑，采用的腺相关病毒9(AAV9)载体剂量至少是以往研究的20倍，有望解决酶替代疗法的局限性。

        总结

        在代偿期MASH肝硬化这片尚未开垦的“高寒地带”，efruxifermin首次把FGF21的“代谢+抗纤维化”双剑合璧带上了海拔F4。虽然36周终点未能交出统计学胜利，PRO-C3与ELF的同步下行已让研究者嗅到“早期生化胜利”的味道;而失代偿事件的零星出现与CSPH亚组信号，更提示下一步必须精准区分“门脉高压重”与“轻”。一句话：这项研究没有立即捧回“逆转肝硬化”的奖杯，却为后续3期试验画出了“无CSPH优先”的路线图，也让FGF21类分子在晚期MASH的赛道上继续保有夺冠希望。

        参考文献

        Garcia-Tsao G. Redefining End Points in MASH Cirrhosis. N Engl J Med. 2025 Jun 26;392(24):2475-2477. doi: 10.1056/NEJMe2505834. PMID: 40561535.

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