导语：你是否曾因喝牛奶后腹胀、腹痛而困扰，却被告知“乳糖不耐受检测阴性”，只能无奈地避开所有奶制品?在临床实践中，大量自称“牛奶敏感”的个体长期面临一个令人困惑的难题：他们既没有典型的乳糖不耐受基因背景，也没有真正的牛奶蛋白过敏，但饮用普通牛奶后仍频繁出现胃肠道不适。究竟是什么在“幕后”引发这些症状?是牛奶中的特定蛋白质结构?还是加工方式改变了它的消化命运?抑或是我们长久以来忽视了多种因素的协同作用?

        这项研究直面这一临床谜题，突破性地将乳糖代谢能力与牛奶蛋白类型及加工形式结合起来，首次系统评估了经过蛋白水解处理的A1A2牛奶与纯A2牛奶在不同遗传背景下人群中的耐受差异。它不仅挑战了当前关于“A2牛奶更易消化”的流行假设，还揭示了一个关键事实：对许多真正敏感的人来说，解决症状的核心可能不在“换蛋白”，而在“去乳糖+改结构”。

        通过严谨的随机交叉设计和多维度生物标志物分析，该研究为个性化营养提供了坚实证据——未来我们或许不再需要一刀切地禁奶，而是可以根据个体基因和消化特征，精准选择最适合的乳制品形态。这不仅是对“牛奶敏感”机制的一次深度解析，更是迈向精准膳食干预的重要一步。

        乳糖耐受与否，决定牛奶不适的真相?

        牛奶作为西方饮食中兼具营养价值与文化意义的核心组成部分，是优质蛋白质、钙和碘的重要来源，且全球消费量持续上升。然而，数十年来，饮用牛奶后出现的胃肠道症状始终是研究焦点，其诱因却未完全明确。全球成年人乳糖不耐受患病率存在显著地域差异，而除乳糖外，牛奶加工方式(如均质化、热处理)对胃肠道感受的影响虽有探索却未获确凿验证。

        牛奶中的β-酪蛋白主要分为A1和A2两种亚型，二者因单个核苷酸差异导致67位密码子改变：A1 β-酪蛋白在消化中易被酶解产生β-酪啡肽-7(BCM-7，一种μ-阿片受体激动剂)，A2 β-酪蛋白则更耐酶解。部分研究指出，仅含A2 β-酪蛋白的牛奶(A2牛奶)相较于同时含A1、A2 β-酪蛋白的牛奶(A1A2牛奶)，能减少牛奶敏感人群的胃肠道症状，推测与A2牛奶产生BCM-7较少相关。但此前研究存在明显局限：一是普遍忽略乳糖的作用，即便部分研究强调A2牛奶的优势，也未充分排除乳糖干扰，且有研究发现牛奶敏感人群饮用A2牛奶仍会出现症状;二是仅少数研究在对比A1、A2 β-酪蛋白牛奶时纳入无乳糖牛奶，且关于牛奶加工中蛋白质水解(可能影响肠道分解中间产物及蛋白质耐受性)与A1/A2 β-酪蛋白亚型联合作用的研究极为匮乏，导致除乳糖不耐受者中的乳糖外，牛奶敏感人群胃肠道症状的其他诱因始终无明确结论。

        此外，避免饮用牛奶可能引发营养挑战(尤其对儿童等群体)，而现有研究尚未在控制乳糖影响的前提下，明确蛋白水解无乳糖A1A2牛奶与A2牛奶的耐受性差异，也未基于基因型区分乳糖耐受与不耐受人群进行分层分析，因此亟需开展针对性研究以填补这一空白。

        基因分型指导分组，水解工艺破解混杂

        本研究是一项三阶段、三日随机交叉对照试验，旨在比较热处理均质化的A2牛奶与蛋白水解型无乳糖A1A2牛奶对自报“牛奶敏感”志愿者的胃肠道耐受性差异。研究共纳入36名健康成人，均报告饮用常规牛奶后出现明显胃肠不适，但无牛奶蛋白过敏或其他严重消化系统疾病。所有参与者在入组时接受乳糖酶基因(LCT-13910)分型，分为乳糖不耐受(C/C基因型，n=13)与乳糖耐受(T/T或C/T，n=23)两个平行亚组。

        三种干预措施分别为：(1)市售A2牛奶+安慰剂胶囊;(2)同种A2牛奶+乳糖酶补充剂(模拟无乳糖状态);(3)经超滤、纳米滤及酶法水解处理的A1A2牛奶(完全无乳糖且β-酪蛋白减少60%-90%)。每种干预持续3天，中间设有洗脱期。主要评价指标为每日记录的胃肠道症状总评分(包括腹胀、腹痛、排气、排便异常等)，次要指标包括粪便钙卫蛋白、血浆高敏C反应蛋白(hs-CRP)及多种炎症细胞因子水平变化。

        图1：研究设计

        水解型无乳糖A1A2奶耐受性更优，尤见于乳糖不耐者

        研究结果显示，在整体人群中，A2牛奶与蛋白水解型无乳糖A1A2牛奶引起的胃肠道症状评分无显著差异(P>0.05)。然而，当按基因型分层后，结果发生根本性转变：在乳糖耐受者中，两种牛奶耐受性相当;但在乳糖不耐受者中，随着乳糖摄入量增加，胃肠道症状显著加重。具体而言，饮用含乳糖的A2牛奶时，乳糖不耐组的症状评分明显高于无乳糖的水解A1A2奶(P<0.01)，而使用乳糖酶辅助的A2奶则症状减轻，提示乳糖是驱动不适的核心因素。

        粪便钙卫蛋白和血浆hs-CRP在整个干预期间均未较无奶导入期升高，表明无论是A2奶还是水解奶，均未诱发明显的肠道黏膜炎症或全身性低度炎症。尽管Olink炎症因子面板检测显示某些细胞因子(如IL-8、CXCL10)有微弱波动，但无统计学意义，进一步支持“非炎症机制主导症状”的结论。

        尤为值得关注的是，蛋白水解型无乳糖A1A2牛奶不仅在乳糖不耐受者中耐受性更好，其效果甚至优于商业A2奶。这一发现挑战了“A2奶天然更优”的普遍认知，提示通过加工手段去除乳糖并适度水解蛋白质，可能是比单纯依赖特定奶牛品种生产A2奶更为有效且经济的解决方案。

        作者总结指出：“蛋白水解、无乳糖的A1A2牛奶在乳糖耐受者中与A2奶同样耐受，在乳糖不耐受者中则更易耐受。”这一结论强调了个体化营养的重要性——对牛奶敏感者的管理应首先明确是否存在乳糖不耐受，而非盲目选择高价A2产品。

        图2：在3个干预日期间，胀气和打嗝症状的平均数量:(A)两组合并(n=36)，(B)乳糖耐受组(n=23)，(C)乳糖不耐受组(n=13)

        总结

        本文通过一项严谨的基因导向型随机交叉试验，澄清了长期以来关于“A2牛奶是否更易消化”的争议。研究证实，乳糖而非A1 β-酪蛋白，是导致多数“牛奶敏感”个体出现胃肠道症状的主要诱因。尤其在乳糖不耐受人群中，无论牛奶是否含有A1蛋白，只要有乳糖存在，症状就会显著加剧。相比之下，经过蛋白水解与彻底去乳糖处理的A1A2牛奶表现出更优的耐受性，甚至优于市售A2奶。这项研究不仅纠正了公众对A2奶的误解，更为功能性乳制品的研发指明方向：与其追求特定基因型奶源，不如优化加工工艺，真正实现“人人都能安心喝的牛奶”。

        参考文献

        Mannila E, Hokkanen L, Ahonen E, Turpeinen AM, Kalliomäki M, Kortesniemi M, Linderborg KM. Tolerance of protein-hydrolyzed lactose-free A1 milk and A2 milk in lactose-tolerant and lactose-intolerant volunteers: A randomized crossover trial with 2 parallel groups. J Dairy Sci. 2025 Sep;108(9):9062-9077. doi: 10.3168/jds.2025-26712. Epub 2025 Jul 3. PMID: 40614809.

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