鉴于今年是欧洲肝病研究学会(EASL)成立50周年及其官方杂志《肝脏病学杂志》(JHepatol)创刊30周年，今年EASL主题之一为聚焦过去半个世纪肝脏病学的研究进展，以及EASL和JHepatol在其中所起的重要作用;并就肝脏病学的发展方向以及如何应对欧盟及各国肝病的挑战和继续办好JHepatol等问题展开讨论。

范建高教授在2015 EASL年会现场

        肥胖、糖尿病、代谢综合征及其相关的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及脂肪肝对其他肝脏疾病的影响仍是此次年会的重要议题，为期1天半的继续教育课程专题也是代谢性肝病。本人有幸参加此次盛会，除了参加大会日程外，还参加了两项亚太地区有关NAFLD以及慢性乙型肝炎合并脂肪肝自然史的临床研究方案讨论会，以及受控衰减参数(CAP)无创诊断脂肪肝的荟萃分析启动会和与JHepatol主编座谈会。限于篇幅，本文简介与临床诊疗密切相关的代谢性肝病的重要信息。

        非酒精性脂肪性肝炎诊断挑战

        在本届年会，美国学者莎拉萨尼(Chalasani)指出，并非所有NAFLD患者都会发生非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。事实上，在NAFLD患者中，NASH患病率小于25%;对于NAFLD初诊患者，必须详细了解体重、腰围、血压、代谢性危险因素、并存疾病，以及患者症状和体征，从而综合判断患者疾病严重程度;选择众多无创判别模型之一和(或)肝脏瞬时弹性检测，初步判断NAFLD患者是否可能存在NASH。对临床及无创检查高度疑似NASH患者，建议经皮肝活检组织学检查。

        法国学者贝多萨(Bedossa)认为，肝活检是准确区分NASH和单纯性脂肪肝的唯一方法。尽管NASH与NAFL的鉴别与临床相关，但在病理上NAFLD是一种不能截然分开的连续疾病谱，可以用肝脂肪变、炎症和纤维化各自计分之和(SAF)表达。SAF积分可以半定量评估NAFLD或分别评估肝脂肪变、炎症和纤维化。欧洲脂肪肝协作组提出的SAF积分与美国NAFLD活动度积分(NAS)同样可提高病理医生诊断NASH的一致性并减少观察者之间的误差。

        澳大利亚学者亚当斯(Adams)则介绍无创检查对NAFLD的诊断价值。通过多项血清指标组合的无创模型尽管诊断肝硬化效果差，但其排除肝硬化的准确性大于90%。NAFLD肝纤维化积分(NFS)和FIB-4算法是基于临床血清指标的无创模型，可以证实或除外75%的进展期肝纤维化。瞬时弹性成像可以非常准确地排除进展期肝纤维化和肝硬化，并且有较好的预测进展期肝纤维化的效果，但有25%的患者可能无法成功获取肝脏弹性值。

        意大利学者诺比利(Nobili)则提醒参会者，目前NAFLD已成为儿童慢性肝炎的首要病因，考虑到NAFLD与代谢综合征和心血管疾病联系密切，这些患儿健康状态令人担忧。基因分析有助于发现NAFLD和NASH高危儿童。无创诊断技术可减少儿童NAFLD患者肝活检的需求。但至今尚无有效药物可减少儿童NAFLD相关肝损害。

        香港学者王(Wong)在大会上报告了体质指数23kg/m2(瘦人)与NASH和进展期肝纤维化的研究结果，近期体重增加、其他代谢危险因素或胰岛素抵抗与其发生NASH相关。鉴于瘦人相对于肥胖症患者不易发生进展性肝纤维化，推荐首选无创方法评估瘦人有无NASH和肝纤维化。改变生活方式也是治疗瘦人NASH的重要措施。

        NAFLD与胰岛素抵抗(IR)的关系

        意大利学者加斯塔尔迪(Gastaldelli)在年会上报告了体质指数与脂肪肝的相关研究，提出体质指数增加并不意味着肝脏脂肪增多，反之亦然。内脏脂肪与脂肪肝和肝脏胰岛素抵抗(IR)的关联性远高于皮下脂肪。脂肪组织IR是导致肝脏脂肪异位的重要原因之一，并与脂毒性、氧应激和细胞损伤有关。

        另一位意大利学者布假内西(Bugiancsi)则讲述了IR与肝病进展之间的关系。大量证据表明IR促进单纯性脂肪肝(SFL)向NASH和肝纤维化进展。IR的准确检测有助于阐明IR、高胰岛素血症与肝损害之间的内在联系。临床上，已将与IR相关的代谢综合征组分纳入判断NAFLD患者病情的众多无创模型之中。只有更好地阐明IR与肝损害之间的复杂关系，才能更好防治NAFLD/NASH。

        法国学者德涅(Deugnier)等就异常代谢的铁负荷综合征(DIOS)进行介绍。DIOS是血清铁蛋白增高(500~1000μg/L)但转铁蛋白饱和度正常，伴肝脏铁负荷过重(50~150μmol/g)以及代谢综合征的相关组分。磁共振或肝活检有助于诊断DIOS。DIOS患者NAFLD患病率高达50%，并且与糖尿病、心血管并发症和癌症高发相关。单纯通过改变生活方式很难治愈这些患者，需要定期采取放血疗法。

        爱尔兰学者鲁(Roux)总结了减肥手术在脂肪肝治疗中的应用。至少7%以上的体重下降才能显著改善NASH组织学变化，但至今尚无可推荐用于防治NASH和改善肌肉IR的运动处方。减肥手术是减肥和长期维持体重最有效的治疗方法，最常用手术方式是腹腔镜胃旁路术、可调节胃束带及垂直袖状胃切除术。减肥手术可改善肥胖相关疾病并减少全因死亡率和心血管死亡率。胃旁路术和垂直袖状胃切除术通过减少饥饿感、改变饮食嗜好及增加进食相关的能量消耗来减肥，而可调节胃束带可能通过迷走神经介导的减少饥饿感而起效。术后NAFLD症状显著改善，但能否改善NASH病情仍待研究。

        脂肪肝的肝外并发症

        芬兰学者耶尔维宁(Jarvinen)指出，代谢性NAFLD和IR/代谢综合征的组分均可独立于肥胖而显著增加心血管疾病危险性。代谢性NAFLD和IR享有共同的病理生理机制，这可解释NAFLD与心血管疾病的关联。鉴于代谢性NAFLD比代谢综合征能够更直接反映异常代谢，故其可能比代谢综合征更好预测心血管疾病。另外，尽管PNPLA3基因I148M多态性相关的NAFLD患者的肝脏脂肪增多，但无IR特征，这提示脂肪肝与IR和心血管疾病之间并不总是关联。

        比利时弗兰克(Francque)指出，越来越多的证据表明，NAFLD独立于传统代谢性危险因素，与心血管疾病高发相关，NAFLD与心血管疾病内在联系的机制复杂，至今不明是否SFL与NASH一样增加心血管疾病风险，同样亦不明确是否需要对NAFLD患者筛查心血管疾病以及治疗NAFLD可否减少心血管疾病风险。

        英国学者萨塔尔(Sattar)指出，NAFLD是脂肪异位的重要特征之一，与IR和2型糖尿病的危险因素关系密切。肝脏脂肪增多与肝脏胰岛素抵抗和肝脏甘油三酯合成增多有关，许多人认为脂肪肝是2型糖尿病患者发病的原因之一。疑似NAFLD的患者需要仔细评估糖代谢状况，减少体重是治疗NAFLD的关键措施。

        法国拉齐乌(Ratziu)介绍，IR几乎是原发性NASH共性特征，而改善IR既可改善代谢紊乱又可减轻脂肪性肝炎的疾病谱。早期研究显示，二甲双胍是治疗NAFLD的理想药物。然而后来的临床试验并未证实其对NASH有效。现有指南推荐吡格列酮治疗肝活检证实的NASH，然而长期治疗的效果及安全性有待明确。过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)的双重激动剂GFT505可改善腹型肥胖和IR患者的肝脏和外周组织胰岛素敏感性、血脂紊乱以及炎症指标和肝功能。法尼酯X受体(FXR)选择性激动剂奥贝胆酸可改善NASH患者的肝组织学病变，值得探讨。联合使用胰岛素增敏剂和保肝药物或抗炎抗纤维化药物是当前NASH治疗的有前景的方向。

        NAFLD患者的肝病进展

        英国学者克莱(Clay)指出，肝活检显示肝纤维化及其严重程度是当前预测远期肝病死亡的最佳指标，尽管尚待研究证实无创检查所提示的进展期肝纤维化是否同样准确。轻至中度肝脂肪变但无任何肝脏炎症迹象者，在15~20年内进展至肝纤维化的可能性很低，其他NAFLD在6~15年肝纤维化进展一个等级。有学者指出，约20%合并高血压的NAFLD患者肝病进展快，初诊时并存糖尿病可能进展更快。血小板计数下降和FIB-4得分增高提示NAFLD患者并存进展期肝纤维化。遗传和环境因素与NAFLD患者肝病进展的关系有待探讨。糖尿病脂肪肝患者饮酒有无危害，主要取决于是否饮酒过量，少量饮酒有助于防治糖尿病和NAFLD，而过量饮酒对肝脏有害。

        美国学者桑亚尔(Sanyal)介绍，15%~20%NASH患者终将发生肝硬化。代谢综合征的组分越多、肝酶异常、体重和年龄增加，以及肝脏炎症、气球样变和不同程度肝纤维化，都是NAFLD患者疾病进展的危险因素。代偿期NASH肝硬化病程可以很长，然而一旦失代偿则死亡率很高。肝细胞癌(HCC)可以发生在伴或不伴肝硬化的NASH患者，NASH在不久的将来有可能成为HCC的首要原因。

        法国学者塞缪尔(Samuel)在大会报告中指出，NASH现已成为美国肝移植仅次于丙型肝炎的重要肝病。然而，在欧洲肝移植患者中NASH只占5%。NASH相关HCC是肝移植的日益重要的适应证。NASH，特别是合并肥胖和糖尿病者，通常有多种合并症，从而影响肝移植的效果。重度肥胖者肝移植围手术期并发症多。肝移植术后50%的患者NAFLD复发。NAFLD患者肝移植治疗的长期效果与其他病因肝移植患者相似。

        NAFLD与肝细胞癌

        美国学者维拉纽瓦(Villanueva)的研究表明，NAFLD/NASH与HCC之间有因果关系，当前NAFLD相关HCC越来越多。NAFLD患者HCC与隐源性肝硬化、肥胖和糖尿病有关。HCC常发生在无肝硬化的NAFLD患者。

        瑞典学者杜福尔(Dufour)指出，NAFLD相关HCC的发病机制可能涉及NF-kB等炎症通路、PTEN等代谢异常以及氧化应激等方面。先天免疫在NASH发病中非常重要，肠道菌群紊乱可启动炎症反应并激活先天免疫信号。奥地利学者蒂尔格(Tilg)介绍，至今尚不明确NAFLD或非硬化性NASH患者HCC的危险因素。合并代谢综合征或NAFLD的肝硬化患者须筛查HCC，但对尚无肝硬化的NAFLD患者HCC风险仍需研究。至今尚无有效药物推荐用于预防NASH患者疾病进展和癌变，二甲双胍的防癌作用有待临床对照试验证实。